Gündem

Yağlı hainlerin yardım ettiği kanser

0

Düzenleyici T hücreleri (Treg hücreler), bağışıklık tepkilerini seçici olarak azaltan T hücrelerinin bir alt kümesidir. Bunu, iltihabı teşvik eden T hücrelerinin aktivasyonunu baskılayarak ve ayrıca anti-enflamatuar faktörler salgılayarak yaparlar.1. Bir bağışıklık tepkisinin bu şekilde köreltilmesi değerlidir çünkü bağışıklık sisteminin bir kişinin kendi vücudunu açmasını engeller – otoimmün hastalıkta ortaya çıkan bir tür arıza. Ancak, Treg hücreler, CD8 T hücreleri (öldürücü T hücreleri olarak da bilinir) gibi kansere saldıran bağışıklık hücrelerini baskılayarak tümörlere fayda sağlayabilir. Yazma Doğa, Lim et al.2 T’nin metabolik bağımlılığını tanımlamareg tümör mikroçevresindeki hücreler, hücrelerin burada nasıl çalıştığını ortaya koyan bir bulgu.

İmmünoterapi, klinikte bir tümörün öldürücü T hücrelerini kaçırmasının üstesinden gelmek için kullanılır. Yaklaşım, T’yi hedefleyen antikorlar gibi tedavileri içerebilirreg hücreler3. Böyle bir terapi antikanser bağışıklık tepkilerini artırsa da, T üzerinde olumsuz bir etkisi olabilir.reg vücudun başka yerlerinde bulunan ve bağışıklık sistemini dengede tutmaya yardımcı olan hücreler. Sonuç olarak, bu tür tedavileri alan kişilerde sıklıkla otoimmün hastalık gelişir.4. Bu nedenle karşılanmamış büyük bir ihtiyaç, yalnızca ‘kötü’ T’yi hedefleyen immünoterapidir.reg yararlı T’yi terk ederken tümör çevresindeki hücrelerreg dokunulmamış hücreler.

İstenmeyen T’yi ayırmanın bir yolunu bulmak içinreg Lim ve meslektaşları, melanom adı verilen bir tür tümörü olan fareleri kullandı. T’nin gen ifade profillerini karşılaştırdılarreg hayvanın vücudunun başka yerlerinden alınanlarla tümör çevresinden çıkarılan hücreler. Sadece tümörle ilişkili Treg hücreler, ekspresyonu sterol düzenleyici eleman bağlama proteinleri (SREBP’ler) adı verilen bir grup transkripsiyon faktörü tarafından kontrol edilen genleri eksprese etti. Bu proteinler, lipid üreten enzimleri kodlayan genlerin ifadesini yönlendirir.5, hücresel sinyalizasyon ve hücre zarlarının yapımı dahil süreçler için gerekli olan yağ asitleri ve kolesterol (Şekil 1) gibi.

Şekil 1

Şekil 1 | Düzenleyici bir T hücresi için temel yollar (Treg hücre) tümör mikro ortamında. Lim et al.2 iki lipid sentez yolunun Treg bağışıklık sisteminin hücreleri bir tümöre yakındır. aBir yol, yağ asitleri üretir ve enzim yağ asidi sentazının (FASN) ekspresyonunu destekleyen SREBP transkripsiyon faktör proteinlerini gerektirir. Bu yol, Treg– CD44 ve GITR membran proteinlerine bağlı olan hücre aktivasyonu ve olgunlaşması. bMevalonat yolu olarak adlandırılan diğer yol da SREBP’ler gerektirir. Bu yoldaki HMG-CoA redüktaz (HMGCR) adı verilen bir enzim, kolesterol düşürücü statin ilaçlarının hedefidir. Mevalonat moleküllerine bir fosfat grubu (P) ekleyen yol enzimi mevalonat kinaz (MVK), otoinflamatuar hastalık mevalonat kinaz eksikliğinde (MVKD) mutasyona uğrar. Bu yolda yapılan geranilgeranil pirofosfat (GGPP) molekülleri, prenilasyon adı verilen bir adımda proteinlere birleştirilir. Bu, bir inhibitör (GGTI) tarafından hedeflenebilen enzim geranilgeranil transferaz (GGT) tarafından katalize edilir. cPD-1 proteininin ekspresyonu muhtemelen prenile edilmiş bir protein gerektirir (çünkü PD-1 ekspresyonu için GGPP gereklidir). PD-1, diğer bağışıklık hücrelerinin kanseri hedeflemesini engeller ve pro-enflamatuar protein interferon-p (IFN-y) ekspresyonunu bloke eder.

Bu lipid üreten transkripsiyonel imzanın işlevsel olarak önemli olup olmadığını test etmek için Lim ve meslektaşları, SREBP aracılı gen ekspresyon yolunun özellikle T’de kapatıldığı genetik olarak tasarlanmış fareler kullandılar.reg hücreler. Yazarlar, hayvanların derisinin altına nakledilen tümör hücrelerinin büyümesini izlediler ve SREBP’nin bu kesintisinin, iki kanser türünde, fonksiyonel SREBP’lere sahip hayvanlarda meydana gelenden çok daha iyi anti-tümör bağışıklık tepkileri ile sonuçlandığını buldular.

Tümör transplantları almayan ancak SREBP aracılı gen ekspresyonundan yoksun fareler, hiçbir otoimmün hastalık belirtisi göstermedi. Bu, Treg tümör ortamının dışındaki hücreler, SREBP aracılı gen ekspresyonuna ihtiyaç duymadan normal şekilde işliyordu. Bu hayvanlar, insan multipl sklerozuna benzer bir otoimmün beyin hastalığı geliştirmek için manipüle edildiklerinde bile, normal T’ye sahip farelerde olduğu gibi aynı düzeyde hastalık şiddetine sahiptiler.reg hücreler. Bu sonuç, SREBP aracılı gen ekspresyonunun T için gerekli olduğunu gösterir.reg tümör ortamındaki hücreler, ancak diğer T için vazgeçilebilirreg hücreler.

Tümör T için SREBP aracılı lipit üretimi neden gereklidir?reg hücreler? Kanserler çevrelerinden lipitleri çıkarır ve bu molekülleri enerjilerini ve büyümelerini beslemek için kullanır.6. Teorik olarak, tümörler etrafında lipid kıtlığı, tümör Treg hücreler kendi lipidlerini yapmalıdır. Ancak SREBP’ler için bu gereksinim, T’nin hücre çoğalmasını ve enerji ihtiyaçlarını karşılamaktan daha fazlasıdır.reg hücreler.

Lim ve meslektaşları, SREBP’ler için iki anahtar rol tanımlamaktadır (Şekil 1a, b). İlk olarak, tümörün Treg yağ asidi sentezinde rol oynayan bir enzim olan yağ asidi sentazı oluşturmak için hücrelerin SREBP’lere ihtiyacı vardır. Bu enzim eksikse tümör Treg hücreler tamamen olgunlaşmaz, etkinliklerini yitirir ve T’ye kıyasla bağışıklık tepkilerini köreltme becerisinde azalma gösterir.reg Bu enzime sahip hücreler.

İkincisi, Lim et al. T için bunu gösterinreg hücreler, tümör ortamında olağan anti-enflamatuar rollerini yerine getirmek için mevalonat yolu denilen yola güvenirler (Şekil 1b). Bu SREBP’ye bağımlı yol, kolesterolün yanı sıra geranilgeranil pirofosfat (GGPP) dahil diğer molekülleri de üretir. GGPP, prenilasyon adı verilen bir işlemle proteinlere bağlanır. GGPP’nin eklenmesi, hedef proteinin kimyasal özelliklerini, fosforilasyon ve asetilasyon gibi diğer protein modifikasyon türlerinin modifiye edilmiş proteini değiştirmesiyle aynı şekilde değiştirir.

Lim ve arkadaşları, mevalonat yolu üzerinden GGPP üretimini PD-1 adı verilen bir immünosupresif proteini kodlayan bir genin ekspresyonuna bağlayan kanıtlar sağlıyor. Muhtemelen PD-1 ekspresyonu için gerekli olan prenile protein bilinmemektedir; ancak yazarlar, GGPP olmadan tümör Treg hücreler, PD-1’i kodlayan geni yukarı düzenlemedi. PD-1’in tümör T’yi ‘stabilize etmek’ için gerekli olduğunu gösterirler.reg hücreler: tümör taşıyan farelerin PD-1 fonksiyonunu bloke eden bir antikorla tedavisi, normalde T ile ilişkili olmayan genlerin ekspresyonuna yol açarreg pro-inflamatuar protein interferon-p’yi kodlayan bir gen gibi hücreler (Şekil 1c). Treg interferon-γ üreten hücreler bir tümörü bağışıklık sisteminin saldırısından koruyamaz7.

Gerçek şu ki bir Treg-Kanser bağlamında bulunan hücre popülasyonunun metabolik olarak savunmasız olması, derin bir açığa çıkmaktadır. Zararlı T’yi seçici olarak hedefleyen daha az toksik immünoterapilerin geliştirilmesine giden yolu işaret edebilir.reg hücreler. Antikanser immün yanıtlarının nasıl güçlendirilebileceğini inceleyen şu anda devam eden yüzlerce klinik deneyle, tümör T’yi dengesizleştirmeye çalışıyor.reg Lim ve meslektaşlarının vurguladığı yolları hedefleyerek hücreler şüphesiz ilgi çekici olacaktır.

Mevalonat yolunu spesifik olarak inhibe eden ilaçlar, kardiyovasküler bozukluklarla savaşmak için halihazırda klinik kullanımdadır. Örneğin statinler, 1980’lerden beri milyonlarca insan tarafından kullanılan bir kolesterol düşürücü ilaç sınıfıdır. Gerçekten de statin alan tümörlü kişilerde ölüm oranı daha düşüktür – multipl miyelom içeren kanserler için gözlemlenen bir bulgu8özofagus kanseri9 ve pankreas kanseri10. Kanseri tedavi etmenin bir yolu olarak mevalonat yolunu kesintiye uğratma fikri destek kazanıyor çünkü normal hücrelere kıyasla bazı tümör hücrelerinin bu yolun akış aşağısında üretilen moleküller için artan bir talep olduğu gözlemlendi.11. Şunu tahmin etmek büyüleyici.reg hücreler bu daha önceki klinik gözlemlere katkıda bulunmuş olabilir. Belki mevalonat yolunun inhibitörleri veya GGPP aracılı prenilasyonun inhibitörleri, gelecekteki antikanser tedavilerinde bir rol oynayacaktır.

Tümör T’de yağ asidi sentazının anahtar rolüreg-hücre işlevi, diğer araştırmalara göre ilginç bir keşiftir.12 enzim asetil-CoA karboksilaz 1 inhibisyonunun (aynı yolda yağ asidi sentazının bir adım yukarısında işlev görür) T oluşumunu ve işlevini arttırdığını belirtir.reg Lim ve meslektaşları tarafından kullanılan aynı otoimmün beyin hastalığı fare modelindeki hücreler. Bu bulgular, T’yi bozmanın etkilerininregSREBP’ye bağlı yağ asidi sentezini kesintiye uğratarak hücre fonksiyonu içeriğe bağlıdır. Tümör ortamı dışında, yağ asidi sentazını bozmanın hiçbir etkisi olmazken, asetil-CoA karboksilaz 1’i inhibe etmek aslında T üzerinde faydalar sağladı.reg-hücre işlevi12.

Lim ve meslektaşlarının araştırmasının kanser alanının ötesinde çıkarımları var. Mevalonat kinaz eksikliği adı verilen nadir bir otoinflamatuar hastalığa, mevalonat yolunda hareket eden mevalonat kinaz enzimini kodlayan gendeki bir mutasyon neden olur. Hastalığın kusurlu protein prenilasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir, ancak altta yatan nedenin net bir mekanik anlayışının olmaması, etkili bir tedavi geliştirme çabalarını engellemiştir.13. Lim ve meslektaşlarının kanıtları PD-1 mi yoksa T mi olduğu sorusunu gündeme getiriyor.reg hücreler bu hastalıkla bağlantılı olabilir. Olasılık daha fazla araştırmayı gerektiriyor.

Lim’in araştırması et al. metabolik yollar ve bağışıklık sistemi fonksiyonunun düzenlenmesi arasındaki ilişkiyi anlama ihtiyacını güçlendirir. Bu çalışmanın gösterdiği gibi, bu tür içgörüler kanseri tedavi etme çabalarında hayati olabilir.

Rekabet Eden Mali Çıkarlar

UHB, bu yıl içinde Janssen’de istihdam bekliyor.

Profesör

Protondaki antimaddenin asimetrisi

Previous article

Hızlandırıcı tabanlı ışık kaynakları güçleniyor

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem