Gündem

Sperm CatSper iyon kanalı daha keskin odakta yüzer

0

Normal sperm fonksiyonu için gerekli olan önemli bir zar iyon kanalının yapısıyla ilgili birçok detay uzun süredir gizemli kalmıştır. yazmak Doğa, Lin ve diğerleri.1 bilgimizdeki bazı boşlukları dolduran veriler sunmak.

Sperm ve yumurtalar geçmişimizin ve geleceğimizin damarlarıdır ve gen alışverişinin gerçekleşmesi için göz korkutucu zorlukların üstesinden gelmeleri gerekir. Bir sperm hücresi, bir yumurta hücresini döllemeye çalışan milyonlarca başka spermle rekabetçi bir yarışa girer. Her spermin dişi üreme sisteminde yüzmek için uzun bir yolu vardır ve bu yolculuk, yüksek pH ile karşılaşıldığında tetiklenen şiddetli bir yüzme hareketi türü de dahil olmak üzere, kullanılan hareket türünde çarpıcı değişiklikler gerektirir. Döllenme sırasında tek bir sperm ve yumurtanın kaynaşması, sayısız olağanüstü dönüşümden sonra, trilyon hücreli şaşırtıcı bir bebek olacak her hücrede yeni bir genom üreten başka bir karmaşık süreçtir.

İlk çocuklarını bekleyen endişeli ebeveynlerin aksine, bilim adamları ayrıca, spermin hiperaktif hareketliliğini yöneten ve doğurganlık için gerekli olan CatSper (Şekil 1) adlı bir sperm iyon kanalına yapısal anlayışların gelmesini de beklediler.2. 20 yıl önceki keşfinden beri3,4, CatSper’ın bileşimini ve yapısını belirlemeye yönelik çabalar gelişmektedir. Yüksek çözünürlüklü X-ışını kristalografisi kullanılarak yapı belirlemeye yönelik ilk girişimler, CatSper’ın içerdiği çok sayıda (ondan fazla) protein alt birimi ve yapısal araştırmalarda bu proteinlerin ifade edildikleri hücrelerde ifade edildiğinde karşılaşılan sorunlar tarafından engellenmiştir. normalde bulunmaz.

Şekil 1

Şekil 1 | CatSper iyon kanalının yapısı. Lin ve diğerleri.1 Kriyojenik elektron mikroskobu kullanılarak elde edilen yapısal verileri sunar. Sperm kuyruğunda ‘yarış-şerit’ şeklinde düzenlenmiş bu kanal, spermin hiperaktif yüzme hareketi için gerekli olan katyonların (pozitif yüklü kalsiyum iyonları) girişini kolaylaştırarak doğurganlığa yardımcı olur. Kanalın merkezi iyon ileten gözenek dört alt birimden oluşur: CatSper1, CatSper2, CatSper3 ve CatSper4 (CatSper3’ün diğer bileşenlerin görünürlüğüne yardımcı olduğu gösterilmemiştir). Yazarlar, kompleksteki diğer bazı proteinlerin (CatSperβ, CatSperγ, CatSperδ ve CatSperε) gözenek üzerinde çadır benzeri bir ‘pavyon’ oluşturduğunu bildirmektedir (CatSperδ’nin diğer bileşenlerin görünürlüğüne yardımcı olduğu gösterilmemiştir). Kompleksle ilişkili olduğu gösterilen proteinlerden biri SLCO6C1’dir. Bir katyon kanalıyla ilişkili bir anyon taşıyıcısına (negatif yüklü iyonlar) sahip olmak şaşırtıcıdır. Kanalla ilişkili yeni keşfedilen proteinler arasında CatSperη ve TMEM249 bulunur. Yapı aynı zamanda kompleks ile ilişkili olduğu bilinen proteinler olan EFCAB9 ve CatSperζ’nin yerini de gösterir.

Bu kanalın atalara ait bir versiyonu ilk olarak uniflagellat adı verilen tek hücreli organizmalarda ortaya çıktı.5. Zaman içinde CatSper’a uygulanan güçlü evrimsel baskılar, karmaşıklığını yönlendirdi – CatSper kompleksi, tartışmasız bilinen en ayrıntılı iyon kanalıdır. CatSper1, CatSper2, CatSper3 ve CatSper4 proteinleri, iyon kanalının gözenekleri olan bir tetramer oluşturur ve en az altı başka proteinin bu kompleksle ilişkili olduğu bilinmektedir (CatSperβ, CatSperγ, CatSperδ, CatSperε, CatSperζ ve EFCAB9)2,6. CatSper, yüksek pH’a ve belki de diğer faktörlere, sperm üst servikse veya kadın üreme sisteminin utero-tubal bağlantısına ulaştığında yanıt verir. Kalsiyum iyonlarının sperm içine girmesiyle ilişkili olan CatSper’ın aktivasyonu7, spermin ‘kuyruğu’ (flagellum) hareketini tamamen dönüştürerek hiperaktif hareketlilik adı verilen sağlam, asimetrik bir vuruş modeli oluşturur. CatSper aktivitesinin zayıf bir voltaj bağımlılığı vardır7 (hücre zarındaki voltaja duyarlılık), belki de gözenek oluşturan birimin voltaj sensörlerinin her birinde farklı sayıda pozitif yüklü amino asit nedeniyle.

Lin ve meslektaşları artık CatSper için yapısal verileri rapor ediyor. Yazarlar, FLAG adı verilen bir peptidin kopyalarıyla birlikte yeşil floresan protein ile etiketlenmiş bir CatSper1 versiyonuna sahip fareler üretti. CatSper kompleksini fare sperm hücrelerinden izole etmek için CatSper1’in bu etiketli sürümünü kullandılar ve şimdi kriyojenik elektron mikroskobu kullanılarak oluşturulan ilk CatSper yapısını sunuyorlar.

Yapı, dört yardımcı transmembran proteininin (CatSperβ, CatSperγ, CatSperδ ve CatSperε) gözenek üzerinde çadır benzeri bir ‘pavyon’ oluşturduğunu ortaya koymaktadır (Şekil 1), direğe benzer, transmembran-geçişli destekleri gözenek dışında, yanlarda konumlandırılmıştır. bitişik gözenek alt biriminin voltaj sensörleri. CatSperβ ve CatSperε sırasıyla voltaj sensörleri CatSper4 ve CatSper2 ile temas halindedir. Pavyonun geniş arayüzü ve özellikle belirli karakteristik protein alanlarının (örneğin, yedi kanatlı β-pervane alanları) varlığı, çözünür ligand moleküllerine bağlanabilecek bölgeleri önermektedir. Özellikle, çoklu aksesuar bileşenleri çekirdek tetramerik gözenek oluşturucu alt birimlerin simetrisini bozar. Bu, ilgili iyon kanalları için tipik olarak gözlemlenen simetriden farklıdır ve keşif, kanal işlevinde yer alan mekanizmalara ilişkin içgörüleri ortaya çıkarabilir.

CatSper’ın yapısı birkaç sürpriz getiriyor. Yapısal modelleme (ve kütle spektrometrisi kullanılarak elde edilen destekleyici kanıtlar), organik anyon taşıyıcı olarak bilinen bir taşıyıcı türü olan SLCO6C1 adlı bir proteinin CatSperε’ye ve CatSper2’nin voltaj algılama alanına bağlandığını ortaya koymaktadır. Bu gözlem diğer çalışmalarla tutarlıdır.8,9. CatSper ile yeni keşfedilen bir başka protein ilişkisi, TMEM249 proteini ve henüz tanımlanmamış bir sitoplazmik protein ile daha önce bilinmeyen başka bir etkileşimci olan CatSperη transmembran proteinidir.

CatSperζ ve EFCAB9’un alt kompleksi, bilinmeyen bir proteini (α-helislerden oluşan) ve CatSper2 ve CatSper3’ün uzatılmış S6 segmentleri arasına sıkıştırılmış başka bir bilinmeyen varlığı ortaya çıkararak, yapının en net görselleştirilen kısmı sitoplazmik bileşenlerdir. Kalsiyum bağlayıcı motifler (EF-eller olarak adlandırılır) içeren iki EFCAB9 lobu, EFCAB9 ve CatSperζ’nin etkileşime girdiği bölgeye uyar. Bu alanlar kalsiyuma bağlanabilir8, böylece motor protein dynein gibi aşağı akış proteinlerine ara ürünler vasıtasıyla kalsiyum girişinin sperme bağlanmasını sağlar. Cevaplanmamış önemli bir soru, kalsiyum sinyalinin yüzme hareketleri sırasında sperm kamçı kuyruğunun bükülme sıklığını ve derecesini nasıl arttırdığıdır.

Kriyo-elektron tomografisi ve mikroskopi kullanılarak elde edilen diğer araştırma gruplarından elde edilen heyecan verici tamamlayıcı veriler, CatSper kompleksinin zikzak bir düzende bir araya getirildiğini göstermektedir.9 sperm kuyruğu boyunca dört dörtgen ‘yarış çizgisinin’ her birinde10. Bir EFCAB9–CatSperζ çifti, zikzak montajı için bir yapı taşı olarak iki kademeli kanal ünitesini (180° döndürülmüş) birleştirir ve önerilmiştir.9 bu uzunlamasına nano alan, sperm kuyruğunda hızlı sinyalleşmeye izin vermek için flagellum boyunca CatSper kanalları dizisinin eşzamanlı açılmasına izin verir.

Lin ve meslektaşlarının yapısal verileri, bu katkılarla birlikte, CatSper hakkındaki bilgimizi büyük ölçüde artırmakta ve uzun süredir devam eden sorulara potansiyel cevaplar veya yanıt verme yolları önermektedir. Örneğin, hücre dışı pavyon yapıları neye bağlanır? Bu yapılar için bağlayıcı ortaklar varsa, bunların bağlanması CatSper voltaj duyarlılığını veya kalsiyum girişini etkiler mi veya CatSper boyunca yayılan ve kompleksin sitoplazmik bileşenlerini etkileyen yapısal değişikliklere neden olur mu? Ve CatSper aktivasyonu, anyon taşıyıcısının aktivitesini değiştirir mi?

Bu ufuk açıcı katkılar, erkeğe özgü doğum kontrol yöntemlerinin (ve bu tür doğum kontrol yöntemlerinin türe özgü biçimlerinin) geliştirilmesi için hedefler oluşturabilecek moleküllerin tanımlanmasını hızlandıracaktır. Son olarak, CatSper ile ilgili keşifler, bu kompleksin bileşenlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlarla ilişkili erkek kısırlığının tedavisine giden yolu gösterebilir.

Rekabet İlgi Alanları

Yazarlar rekabet eden çıkarlar beyan etmemektedir.

Profesör

Derin deniz süngerinden geçen sıvı akışı mühendislik tasarımlarına ilham verebilir

Previous article

Doğal Afetler Birden Fazla Kıtada Ortaya Çıkarken Aşırı Hava Durumu Dünyayı Süpürüyor

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem