Gündem

Sıtma aşısı karaciğerde parazit artışı sağlar

0

Sıtma, uzun süredir insan sağlığına yönelik en kötü bulaşıcı hastalık tehditleri arasında yer almaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre, 2019 yılında 229 milyon klinik sıtma vakası ve bu hastalıktan 400.000’den fazla ölüm rapor edildi.1. aradan 140 yıldan fazla zaman geçmesine rağmen Plazmodyum parazitlere karşı yüksek düzeyde koruma sağlayan bir aşı olan sıtmaya neden olan ajanlar olarak tanımlandı. Plazmodyum enfeksiyon henüz piyasaya ulaşmadı. Böyle bir aşının oluşturulması, aşının genomik karmaşıklığı nedeniyle engellenmiştir. Plazmodyumyaklaşık 5.300 gene sahip2ve parazitin ayrıntılı yaşam döngüsü tarafından.

yazmak Doğa, Mwakingwe-Omari ve diğerleri.3 canlı, bütün kullanarak bir aşılama stratejisi rapor edin Plasmodium falciparum enfeksiyona karşı benzersiz, yüksek düzeyde koruma sağlayan parazitler. Bu çalışma, etkili bir sıtma aşısı arayışında büyük bir ilerlemeyi temsil ediyor.

tarafından insan enfeksiyonu P. falciparum sivrisineklerle bulaşan parazit (sporozoit olarak bilinen bir formda) kan dolaşımından karaciğere hareket ettiğinde başlar ve parazitin büyüyüp çoğaldığı hepatositler olarak adlandırılan organın ana hücrelerini enfekte eder (Şekil 1). Yaşam döngüsünün bu karaciğer aşaması, herhangi bir hastalık semptomu ile ilişkili değildir. Bir hafta içinde, kırmızı kan hücrelerini enfekte edebilecek bir biçimde on binlerce parazit üretilir. Bunlar kana girer, kırmızı kan hücrelerinde çoğalır ve hastalık ve ölüme neden olabilir.

Şekil 1

Şekil 1 | Aşı stratejileri. Dikkatler, bütün olarak kullanılan sıtma-aşılama yaklaşımlarına çevriliyor. Plasmodium falciparum (Pf) parazitler, hangi hastalığa neden olan ajandır. Parazit, sporozoit adı verilen bir formda kan dolaşımına girdikten sonra karaciğere ulaşır ve burada hepatosit adı verilen hücrelerde bir vakuol içinde bulunur. Parazit karaciğerde gelişir ve daha sonra kırmızı kan hücrelerini enfekte etmek ve hastalığa neden olmak için kan dolaşımına geri döner. Önceki iş8,9 aşının zayıflamış bir parazit formu kullanılarak yapıldığını gösterir (PfKaraciğerde gelişmeyen SPZ-RAS, sıtmaya karşı bir miktar koruma sağlar. Mwakingwe-Omari et al.3 paraziti belirli bir gelişim aşamasında öldürmek için ilaç tedavileriyle birlikte verilen bütün, canlı parazitleri içeren bir klinik aşı denemesini rapor edin. PfPirimetamin (PYR) ilacını kullanan SPZ-CVac(PYR) aşısı, bildirilene kıyasla sıtmaya karşı daha iyi koruma sağladı8,9 için PfSPZ-RAS aşıları. En iyi aşı sonuçları, PfKlorokin (CQ) ilacını gerektiren SPZ-CVac(CQ) aşısı.

Birlikte pre-eritrositik (PE) parazitler olarak adlandırılan sporozoitler ve karaciğer evresi parazitleri, 50 yıldan uzun bir süre önce yapılan gözlemler umut verici bir hedef olarak onlara ilgi uyandırdığından, aşı geliştirme hedefi olmuştur. Bu gözlemler, radyasyon tedavisiyle zayıflatılmış yüksek dozlarda sporozoitlerle bağışıklamanın, kontrollü bir insan sıtma enfeksiyonu (CHMI) deneme ortamında hayvan modellerinde ve sıtma paraziti ile tehdit edilen insanlarda müteakip parazit enfeksiyonundan (steril bağışıklık olarak adlandırılır) koruma sağlayabileceğini göstermiştir.4,5. Bununla birlikte, sonraki aşı çabaları, bunun yerine, PE aşamalarında ifade edilen tek bir parazit proteinini (CSP olarak adlandırılan) hedef alan bir sıtma aşısının geliştirilmesine odaklandı. Bu çabalar, sıtmaya karşı orta düzeyde, kısa süreli koruma sağlayan lisanslı bir aşıyla sonuçlandı.6. CSP tabanlı bir aşının güncellenmiş bir versiyonu, bir faz II klinik denemede daha iyi koruma seviyeleri elde etti7.

Tek bir parazit proteini kullanan bir aşı yaklaşımının sınırlamaları göz önüne alındığında, karaciğeri enfekte eden ancak sıtmaya neden olmayan bütün, canlı PE parazitlerini kullanan aşılar, umut verici bir alternatif strateji olarak yeniden canlandırıldı.8. Replikasyon eksikliği olan bağışıklama P. falciparum radyasyonla zayıflatılmış sporozoitler (PfPlakaKaraciğeri enfekte eden ancak karaciğer evresindeki bir parazite dönüşemeyen RAS), şimdiye kadar en çok çalışılan tam parazit aşı olmaya devam ediyor. Yüksek dozlarda bu tip aşı, CHMI’ye karşı güçlü koruma sağlar. Afrika’da test edildiğinde, CHMI’de gözlemlenene kıyasla etkinliği azaltılmış olsa da, sıtmanın doğal bulaşmasına karşı koruma sağladı.9.

Kemoprofilaksi aşısı adı verilen tam parazit aşı yaklaşımında, tamamen bulaşıcı sporozoitler, parazitin kan aşamasındaki formunu öldüren klorokin gibi bir ilaçla birlikte uygulanır. Bu aşının klorokin destekli formunun, bilim adamları, deneylerde kullanılan miktardan 18 kat daha az parazit kullansalar bile, CHMI çalışmalarında steril bağışıklık sağladığı gösterilmiştir. PfPlakaRAS aşıları. Bununla birlikte, tanıtılan parazitlerin ölümcül bir kan evresi enfeksiyonuna geçme olasılığı ve ayrıca kan evresi enfeksiyonunun kendisinin koruyucu karaciğer evresi bağışıklığını tehlikeye atabileceğine dair kanıtlar, bu yaklaşımla ilgili endişeleri artırdı.10.

Bu sorunları ele almak için, Mwakingwe-Omari ve meslektaşları, enfeksiyöz sporozoitlerle bağışıklamanın birkaç gün sonra ilaç pirimetamin uygulamasının takip ettiği bir tam parazit aşısı bildirdiler. İlaç uygulamasının bu zamanlaması, karaciğer evresindeki parazitleri karaciğerdeki gelişimlerinin yarısında öldürür (Şekil 1). Bu yaklaşımı kullanan bir düşük doz aşılama, aşılama için kullanılanla aynı (homolog) parazitik suş (Afrika kökenli NF54) ile test edildiğinde CHMI’ye karşı minimal düzeyde koruyucu olmuştur. Bununla birlikte, parazit dozunda dört kat artış, aşılanmış bireylerin yaklaşık %90’ında steril bağışıklık ile sonuçlanmıştır. Bu koruma seviyesi, klorokin ile aşılama yaklaşımı kullanılarak homolog parazit suşuna karşı elde edilenle karşılaştırılabilir.10,11. Mwakingwe-Omari ve meslektaşları tarafından klorokin kullanılarak aşılamanın bir sonucu olarak homolog suşa karşı yüksek düzeyde koruma da doğrulandı.

Başarılı bir sıtma aşısının geliştirilmesinin önündeki önemli bir engel, dünyadaki önemli küresel çeşitliliktir. P. falciparum suşlar. Bu, yüksek dozun sağladığı düşük korumayı kısmen açıklar. PfPlakaAfrika’daki RAS, homolog suşa karşı korumayı test eden CHMI denemesinden elde edilen sonuçlarla karşılaştırıldı12,13. Mwakingwe-Omari ve meslektaşları, pirimetamin tedavisi ile tam parazit aşılamanın bir laboratuvar ortamı dışında nasıl performans gösterebileceğini test etmek için aşılama için kullanılan NF54 türünden farklı bir suş (Brezilya’da bulunan 7G8 suşu) kullanarak CHMI gerçekleştirdi. Etkileyici bir şekilde, yazarların aşılama stratejisi, 7G8 suşu yüzlerce Afrikalıdan çok farklı olmasına rağmen, 7G8 CHMI’de yaklaşık %80 steril bağışıklığı korumuştur. P. falciparum şimdiye kadar karakterize edilen türler14NF54 dahil.

İnsanlarda tam parazit aracılı aşı korumasının altında yatan bağışıklık tepkileri tam olarak anlaşılamamıştır. Hayvan modelleri, parazit bulaşmış hepatositleri ortadan kaldıran CD8 T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerinin kilit bir role sahip olduğunu göstermektedir.15. Mwakingwe-Omari ve meslektaşlarının çalışmasındaki bağışıklık koruması, hayvan modellerinde CD8 T hücrelerinin üstün yanıtlarını desteklediği gösterilen bir tür bağışıklık hücresi olan γδ T hücrelerinin dolaşımdaki alt kümelerinin daha yüksek frekansları ile koreledir.16.

Sıtmanın kemirgen modelleri17 parazite karşı etkili bir savunma tepkisi oluşturmak için, parazitin karaciğer evresi gelişiminden geçen bileşenleri (antijenler olarak adlandırılan protein parçaları) ile bağışıklık sisteminin bileşenleri arasında karşılaşmanın önemli olduğunu belirtmişlerdir. Şimdi, Mwakingwe-Omari et al. İnsanlarda ilk kez karaciğer evresindeki parazitlerden gelen antijenlerin dayanıklı, zorlamayı aşan bağışıklığın uyarılması için çok önemli olduğunu kanıtladı. P. falciparum enfeksiyon. Ayrıca, yazarların pirimetaminin klorokin kadar koruyucu olmadığına dair gözlemleri, parazitlerin tam karaciğer aşaması gelişimine maruz kaldığı ancak enfeksiyonun kan aşamasına ilerleyemediği bir tür aşılama kullanarak bağışıklık tepkisini daha da artırma potansiyeline işaret ediyor. .

Bununla birlikte, sıtma riski altındaki insanlığın yarısı için bu tür aşı yaklaşımını sınırlayan bazı sorunlar devam etmektedir. En önemli endişe, üç doz halinde uygulanan bu canlı parazit aşılarının, aşılamanın neden olduğu sıtmayı önlemek için eşlik eden ilacı alırken sıkı bir uyum gerektirmesidir. Bu, kontrollü klinik deneylerde mümkündür ancak milyarlarca insana aşı yapılıyorsa uygulanması zor olacaktır. Bu nedenle, canlı parazit aşılaması ve ilaç tedavisinin bir sonucu olarak insanlarda karaciğer evresine yönelik bağışıklık için güçlü kanıtlar olmasına rağmen, aşıdaki paraziti içsel olarak zayıflatmanın bir yolu arzu edilir. Bu, beraberindeki parazit öldürücü ilaçlara olan ihtiyacı ortadan kaldıracak ve ilgili güvenlik sorunlarından kaçınacaktır. Genetik olarak zayıflatılmış parazit aşıları, parazitin karaciğer evresi gelişimi için gerekli olan genlerin mühendislikle silinmesiyle zayıflatılması18, gelecekteki bir stratejiyi temsil edebilir.

Göz önünde bulundurulması gereken bir diğer konu da, herhangi bir tam parazit aşı stratejisinin şu anda canlı sivrisineklerde sporozoit üretimi gerektirmesi ve bu nedenle üretimi artırmada zorlu zorluklarla karşı karşıya olmasıdır. Bütün sporozoit aşılarının büyük ölçekli üretimine izin veren teknolojilere yapılan yatırımlarla bunun üstesinden gelinebilir.

Sonuç olarak, Mwakingwe-Omari tarafından yapılan bu çalışma ve diğerleri. tam parazit aşılamadan sonra koruyucu bağışıklığın uyarılmasında PE antijenlerinin önemini pekiştirmiştir. Hangi PE antijenlerinin CD8 T hücreleri tarafından tanındığını belirlemeye yönelik gelecekteki çabalar, bireysel antijen aşısı yaklaşımına yeniden enerji vermelidir. Bu bağışıklama yollarının her ikisi ve aşıya karşı bağışıklık tepkilerine ilişkin araştırmalar, sıtma-aşı alanı için öncelikler olmalı ve kesinlikle Mwakingwe-Omari ve meslektaşlarının çalışmalarından yeni bir ivme kazanmalıdır.

Rekabet İlgi Alanları

SHIK, bir sıtma aşısı için genetik olarak zayıflatılmış tam parazit yaklaşımı izliyor.

Profesör

Beynin takip etmesine yardımcı olan ‘zaman nöronları’ : Araştırmadan Öne Çıkanlar

Previous article

Kalsiyum algılayıcı reseptör homodimerinin asimetrik aktivasyonu

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem