Gündem

Mayotik hücre bölünmesinde yeni bir aşama

0

Hücrelerimiz, her bir ebeveynden miras alınan, homolog kromozomlar veya homologlar olarak bilinen her kromozomun iki kopyasını taşır. Cinsel üreme, her bir kromozomun yalnızca bir kopyasına sahip olan germ hücrelerinin oluşumunu gerektirir; Döllenme sırasında iki germ hücresinin füzyonu, bir sonraki nesilde orijinal kromozom sayısını geri kazandırır. Germ hücreleri, mayoz adı verilen özel bir hücre bölünmesi tarafından oluşturulur; bu bölünmenin erken bir aşaması, homologların ayrı yavru hücrelere ayrılmasını içerir. Mayotik kromozom ayrışmasındaki hatalar, çok fazla veya çok az kromozoma sahip germ hücreleri üretebilir – Down sendromu gibi bozuklukların altında yatan ve düşük yapmanın başlıca nedenlerinden biri olan anöploidi adı verilen bir durum. Yazma Doğa, Claeys Bouuaert et al.1 Bu önemli biyolojik yolun altında yatan moleküler olaylarda sıvı-sıvı faz ayrımı adı verilen bir sürecin kilit rolünü vurgulayın.

Mayoz bölünmede doğru kromozom ayrımı, her bir kromozomun öncelikle homolog partnerini tanımlamasını ve fiziksel olarak ona bağlanmasını gerektirir. Bu adımlar, her kromozom boyunca rastgele seçilmiş birkaç bölgede programlanmış DNA kırılmasıyla başlayan homolog rekombinasyon adı verilen bir DNA onarım yoluna bağlıdır. Kırık DNA uçları, diğer kromozomlarda benzer dizileri arar, sonunda homolog partnerlerini tanımlar ve geçitler adı verilen fiziksel bağlantılar kurar. Çapraz geçişler, aynı zamanda, homolog kromozomlar arasında genetik bilgi alışverişini de mümkün kılarak ebeveynler ve yavrular arasında genetik çeşitliliği sağlar.

Mayozda homolog rekombinasyonu kontrol eden moleküler mekanizmalar, tomurcuklanan mayadaki on protein setinin tanımlanmasından bu yana yirmi yıldan fazla bir süredir çalışılmaktadır. Saccharomyces cerevisiae mayoz bölünmesi sırasında DNA kırılmalarının oluşması için gerekli olan2. Bu proteinlerden dördü Spo11 çekirdek kompleksini oluşturur3,4, DNA’yı kıran. Diğer üçü, kırılma sonrası işlem adımlarına aracılık eden MRX kompleksini oluşturur2. Geriye kalan üç proteinin – Rec114, Mei4 ​​ve Mer2, birlikte RMM kompleksi olarak adlandırılan – rolleri çoğunlukla gizemli kaldı.

RMM kompleksi proteinleri birbirleriyle fiziksel olarak birleşir ve diğer proteinlerin çoğundan önce mayotik kromozomlarda lokalize olur, bu da Spo11 çekirdek kompleksini DNA kırılma bölgelerine almaktan sorumlu olduklarını düşündürür.5. Claeys Bouuaert et al. bu yerelleştirme sürecine daha fazla ışık tutuyoruz. Yazarlar arındırdı S. cerevisiae RMM kompleksi ilk kez, Rec114 ve Mei4’ün Mer2 ile ilişkili bir alt kompleks oluşturduğunu ortaya koyuyor. Yazarlar daha sonra saflaştırılmış RMM proteinlerinin DNA üzerinde her proteinin yüzlerce kopyasını içeren sıvı benzeri damlacıklar halinde yoğunlaşabileceğini gösterdi.

Bazı proteinlerin sıvı benzeri damlacıklar halinde yoğunlaşma eğilimi sıvı-sıvı faz ayrımı (LLPS) olarak bilinir ve genom organizasyonu, RNA işleme ve çeşitli sinyal yolakları dahil sayısız hücresel işlemin temelini oluşturur.6. LLPS’nin, homolog kromozomları bir arada tutan ve rekombinasyon ve çapraz geçiş oluşumunun son adımlarına yardımcı olan sinaptonemal kompleksin montajını sağlayan mayozda anahtar bir role sahip olduğu zaten bildirilmiştir.7. Claeys Bouuaert et al. saflaştırılmış RMM’nin düşük nanomolar konsantrasyonlarda DNA üzerinde sıvı benzeri yoğunlaşmalar oluşturduğunu bulmuşlardır, bu da gözlemlenen LLPS’nin biyolojik işlevlerinin anahtarı olduğunu kuvvetle düşündürmektedir. Bu sonucu destekleyen yazarlar, Mer2’de kondensat oluşumunu engelleyen bir mutasyon olduğunu gösterdiler. laboratuvar ortamında ayrıca hücrelerde Spo11 aracılı DNA kırılmasını tehlikeye atar.

Ayrı bir çalışmada4 Bu yıl yayınlanan, Claeys Bouuaert ve meslektaşlarının araştırma grubu, mayotik DNA kırılmasının moleküler mekanizmalarını anlamada ileriye dönük büyük bir adım olan Spo11 çekirdek kompleksinin ilk saflaştırılmasını ve biyokimyasal karakterizasyonunu bildirdi. Mevcut çalışmada bu saflaştırılmış kompleksten yararlanan grup, RMM kondensatlarının Spo11 çekirdek kompleksini DNA’ya dönüştürdüğünü gösterdi. Rec114’teki Spo11 çekirdek kompleksine bağlanmasını bozan bir mutasyon, aynı zamanda mayotik hücrelerde DNA kırılmasını tehlikeye atar, bu da RMM kompleksinin Spo11 çekirdek kompleksini DNA kırılma bölgelerine topladığını gösterir.

Birlikte ele alındığında, bu veriler, RMM kompleksinin, spo11 çekirdek kompleksini genom boyunca DNA kırılma bölgelerine yerleştirmek için LLPS aracılığıyla kendi kendine birleşen mayotik rekombinasyonun önemli bir aracısı olduğunu ortaya koymaktadır (Şekil 1). RMM proteinlerinin yüksek evrimsel korunması, bu mekanizmanın cinsel olarak üreyen organizmaların çoğunda korunduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir.

Şekil 1

Şekil 1 | Mayotik hücre bölünmesinde RMM proteinlerinin rolünü ortaya çıkarmak. Mayoz olarak adlandırılan özel bir hücre bölünmesi türü, cinsel üremeyle ilgili germ hücrelerini üretir. aSürecin ilk aşamalarında, kromozomlar, kromozom ekseni adı verilen protein açısından zengin bir yapı etrafında DNA döngüleri dizisi olarak organize edilir. Claeys Bouuaert et al.1 Rec114 ve Mei4’ü içeren bir protein alt kompleksinin, Mer2 proteini ile birlikte, sıvı-sıvı faz ayrımı adı verilen bir işlemle sıvı benzeri damlacıklar (RMM yoğunlaşmaları) halinde yoğunlaştığını bildiriniz. b, RMM yoğunlaşmaları muhtemelen Spp1 proteini ile etkileşim yoluyla sıcak noktalar olarak adlandırılan DNA bölgelerini işe alır ve ayrıca Spo11 çekirdek kompleksini işe alır. c, Spo11, mayoz bölünmesinde önemli bir adım olan DNA kırılma oluşumunu katalize eder.

Sonuçlar ayrıca birkaç soruyu da gündeme getiriyor. Birincisi, faz ayrımı, mayotik DNA kırılmalarının genom boyunca sayısını ve dağılımını nasıl düzenleyebilir? Claeys Bouuaert et al. RMM proteinlerinin kromozom boyunca belirli yerlerde yoğunlaşmasının, çevreleyen çözeltideki RMM alt birimlerini tüketebileceğini, daha fazla yoğuşma oluşumunu engelleyebileceğini ve böylece herhangi bir hücrede katalize edilen DNA kırılmalarının toplam sayısını sınırlayabileceğini önermektedir.

DNA kırılmaları esas olarak her bir kromozom boyunca belirli ‘sıcak noktalarda’ oluştuğu için, başka bir soru, RMM’nin sıcak nokta konumlarını dikte etmeye yardımcı olan diğer mayotik kromozomla ilişkili proteinlerle nasıl işbirliği yaptığıdır. Bu proteinler, erken mayoz bölünmede oluşan kromozom ekseni adı verilen protein açısından zengin bir yapının parçası olan Hop1’i içerir. Hop1, kromozomları DNA döngü dizileri olarak düzenlemeye yardımcı olur ve muhtemelen Mer2’ye bağlanarak eksene RMM’yi alır.8. Kromozomla ilişkili ilgi konusu proteinler ayrıca, sıcak nokta DNA’ya bağlanan histon proteinleri üzerindeki moleküler modifikasyonları tanıyan ve bu dizileri kırılma için RMM kondensatlarına dahil edebilen Spp1’i de içerir.810.

Son olarak, RMM yoğunlaşmalarının DNA kırılmasından sonra mayotik rekombinasyonun sonraki adımlarını düzenleyip düzenlemediği bilinmemektedir. Örneğin, RMM kondansatlarının sıvı benzeri doğası, belirli DNA onarım faktörlerini özellikle işe almalarını veya hariç tutmalarını sağlayabilir.

Claeys Bouuaert ve meslektaşlarının çalışması, mayotik rekombinasyonun temel mekanizmalarına yönelik heyecan verici bir araştırma ‘aşamasının’ başlangıcını işaret ediyor. Mayotik kromozom mimarisi ve dinamikleri anlayışımızdaki istikrarlı ilerlemeyle birlikte ele alındığında, sahne, aşağıdakiler de dahil olmak üzere daha fazla ilerleme için hazırlanmıştır. laboratuvar ortamında mayotik DNA kırılma oluşumunun ve homologlar arası rekombinasyonun yeniden oluşturulması.

Profesör

Laboratuvarda yetiştirilen yapılar, insan embriyosunun şimdiye kadarki en erken aşamasını taklit ediyor

Previous article

AIM2 inflammasomu, klonal hematopoezde aterosklerozu şiddetlendirir

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem