Gündem

Kalp hastalığında iltihaplanma: Araştırmacılar yeterince biliyor mu?

0

Kalınlaşmış duvarları gösteren bir arterin görüntüsü

Arterlerdeki ateroskleroz, damar duvarlarının kalınlaşmasına neden olarak tıkanıklıklara yol açar.Kredi: Marshall Sklar/SPL

On yıldan fazla bir süredir Paul Ridker, ilk hibe tekliflerinden birinin gözden geçiren yorumlarını ofisinin duvarına bantladı. Yorumlar, onun fikirlerini “naif” ve daha kötü olarak nitelendirerek, kırıcıydı; Ridker’a göre belge, bilimsel geleneksel bilgeliğin neden olduğu tıkanıklıkları temizlemenin zorluğunu temsil ediyordu.

Massachusetts, Boston’daki Brigham ve Kadın Hastanesi’nde kardiyolog ve epidemiyolog olan Ridker, inflamasyon ve kardiyovasküler hastalık arasındaki bağlantıları araştırma önerisini “Bu, o zamanlar tüm dogmalara aykırıydı” diyor. 1990’ların başında, çoğu araştırmacı, aterosklerozun – kan damarlarında kalp krizlerine ve felçlere katkıda bulunabilen plaklar olarak bilinen yağ birikintilerinin birikmesi – az ya da çok yalnızca kandaki aşırı kolesterol tarafından yönlendirildiğine inanıyordu.

Ridker’ın iltihaplanma iması ana akımın o kadar dışındaydı ki, kendisi ve ekibi fon olmadan gelecek vaat eden ön verileri toplamanın bir yolunu bulduktan sonra bile, önerileri ikinci kez reddedildi (sonunda finanse edildi). 1997’de, C-reaktif protein (CRP) olarak bilinen yüksek düzeyde inflamatuar belirteç bulunan orta yaşlı erkeklerin, kan kolesterol düzeyleri ne olursa olsun, kalp krizi ve felç riskinin arttığını bildirdiler.1.

Kağıt bir dönüm noktasıydı. Kardiyovasküler hastalığın inflamatuar bir durum olduğu fikri bugün geniş çapta kabul görmektedir. Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, bir avuç büyük klinik çalışma, ilgili yolların anlaşılmasını iyileştirdi ve klinikte kullanıma yakın kardiyovasküler hastalık için yeni anti-inflamatuar tedaviler getirdi.

Stockholm’deki Karolinska Enstitüsü’nden kardiyolog Göran Hansson, denemelerin “enflamasyonun yalnızca bir risk faktörü ve patojenik bir mekanizma değil, aynı zamanda hastalık sürecinin tedavi edilebilir bir bileşeni olduğu kavramının kanıtlanmasında son derece önemli olduğunu” söylüyor.

Ancak bu kavram kanıtını yaygın uygulamaya dönüştürmek, araştırmacıların kardiyovasküler hastalığa katkıda bulunan iltihabın vücutta nerede meydana geldiğini ve ilgili hücre ve moleküllerin bir kişiden diğerine nasıl farklılık gösterdiğini saptamasını gerektirecek, diyor bir kardiyolog olan Robin Choudhury. Oxford Üniversitesi, İngiltere. “Bu bir kesinlik meselesi” diyor. “İltihap terimi aşırı gevşek bir şekilde uygulandı.”

İşaretleyiciler ve mekanizmalar

1990’ların başında bile, kanıtlar kolesterolün tüm hikaye olmadığını ima etti. Sonuçta, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki kalp krizlerinin ve felçlerinin neredeyse yarısı, yüksek kolesterolü olmayan kişilerde meydana geldi. Yaklaşık dörtte biri bilinen kardiyovasküler risk faktörü olmayan kişilerdeydi. Ve iltihaplanma ile olan bağlantı da tamamen yeni değildi. 1880’lerin ortalarında, Alman patolog Rudolf Virchow, aterosklerotik plaklardaki inflamatuar hücreleri tanıdı. Bununla birlikte, enflamasyonla bağlantılı teoriler, “neredeyse hiçbir klinik veri olmadığı” için çekiş kazanamadı, diyor Ridker.

Ridker’ın çalışması, bulmacanın eksik parçasının doldurulmasına yardımcı oldu. Ancak 1990’larda iltihaplanma hakkında tek sapkın düşünce o değildi. University College London’dan Mark Pepys liderliğindeki araştırmacılar ayrıca CRP’yi kardiyovasküler hastalıkla ilişkilendirdi2, ortaya çıkan iltihaplanma hikayesine güvenilirlik katan serum amiloid A adı verilen ilgili bir proteinin yanı sıra.

CRP, aterosklerozun kendisinde nedensel bir rolü olmamasına rağmen, kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili inflamasyonu ölçmenin birincil yolu olmaya devam etmektedir. Bunun yerine, CRP karaciğer tarafından vücudun başka yerlerinde bir iltihaplanma sinyali olarak üretilir. CRP, özellikle, son birkaç yılda aterosklerozda kilit oyuncular olarak ortaya çıkan interlökin (IL)-1β, IL-18 ve IL-6 sinyal moleküllerini içeren bir yola bağlıdır.

Ancak hücre kültürü ve hayvan çalışmaları, sürece katkıda bulunan çeşitli başka hücre ve molekülleri ortaya çıkardı. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) formundaki kolesterol, bir arter duvarına yapıştığında veya içine girdiğinde, pro-inflamatuar sinyal moleküllerinin salınımını tetikler. Bu moleküller, arter duvarında ikamet eden monositler olarak bilinen beyaz kan hücrelerini çeker. Orada monositler, iltihaplanmayı sürdürmek için daha fazla sinyal molekülü gönderen lipit yüklü köpük hücreler haline gelir. T hücreleri adı verilen bağışıklık hücreleri de bozulmuş LDL parçaları tarafından aktive edilir ve kalp krizinin tetiklenmesine katkıda bulunabilir.

Bu bulgular, kardiyovasküler hastalığın kolesterol ve inflamasyon arasında bir etkileşimi içerdiğini göstermektedir. Baltimore, Maryland’deki Johns Hopkins Üniversitesi’nden kardiyolog Erin Michos, aterosklerotik bir plak başlatmak için “biraz yakıta ihtiyacınız var” – bu durumda kolesterol – diyor. Ancak, aterosklerozun tutulmasına neden olan sonraki iltihaptır, diye ekliyor. “İltihap kesinlikle ateştir.”

Deneme, tekrar deneme

2000’li yılların başlarında, kardiyovasküler hastalığı olan kişilere verilen bir lipid düşürücü ilaç sınıfı olan statinlerin aynı zamanda inflamasyonu yatıştırıcı etkileri olduğuna dair artan kanıtlar, inflamasyonu tedavi etmenin aterosklerozu kontrol altında tutmaya yardımcı olup olmayacağını test etme fırsatı sağladı.

Ridker ve meslektaşları, kolesterolü düşük ancak CRP düzeyleri yüksek olan yaklaşık 18.000 kişiyi işe aldı ve bunların yarısını statin ilacı, diğer yarısını ise plasebo almaya rastgele atadı.3. JUPITER (Önlemede Statinlerin Kullanımının Gerekçesi: Rosuvastatini Değerlendiren Bir Müdahale Denemesi) adı verilen bu çalışmada, ilacı alanların kalp krizi, felç veya diğer kardiyovasküler acil durum risklerinde %44 azalma görüldü. 2008’de rapor edilen JUPITER sonuçları, klinik uygulamayı değiştirmeye yardımcı oldu – özellikle henüz kalp krizi veya felç geçirmemiş kişilerin yönetimi için. Michos, orta veya belirsiz kardiyovasküler hastalık riski taşıyan kişilerde yüksek CRP’nin statin tedavisi ihtiyacını işaret edebileceğini söylüyor.

Bir aterosklerotik plağın immünofloresan görüntüsü

Aterosklerotik plaklar kalp krizlerine ve felce katkıda bulunabilir. Bu bir karotis arterden çıkarıldı.Kredi bilgileri: Goran K. Hansson

Yine de JUPITER çalışması, statinlerin insanlara iltihabı azaltarak mı yoksa lipidleri düşürerek mi yardımcı olduğu sorusuna kesin olarak cevap vermedi. Ridker, “İltihap hipotezini gerçekten test etmenin tek yolu, onlara tamamen iltihaplanmayı engelleyen bir tür müdahale vermek olacaktır” diyor.

Bunu yapmak için Ridker ve ekibi başka bir çalışma başlattı4CANTOS (Canakinumab Antiinflamatuar Tromboz Sonuç Çalışması) olarak adlandırılır. Bu, İsviçre’nin Basel kentindeki ilaç şirketi Novartis tarafından yapılan, IL-1β’yi inhibe eden, ancak lipidler üzerinde herhangi bir etkisi olmayan bir monoklonal antikor olan canakinumab’ın, yüksek CRP’li yaklaşık 10.000 kişide kalp krizi ve felç riskini azaltıp azaltamayacağını test etti. zaten kalp krizi geçirmişti. Ekibin 2017’de bildirdiğine göre, standart tedaviye ek olarak ilacı alanların kalp krizi veya felç geçirme veya kardiyovasküler bir olaydan ölme şansı, plasebo alanlara göre %15-17 daha düşüktü.

Bulgular, kardiyovasküler hastalıkta anti-inflamatuar tedavi kavramının kanıtı olarak geniş çapta selamlandı. Ancak bazıları sonuçlara daha dikkatli bakıyor. Choudhury, denemede görülen mütevazı yararın, tedavinin doğru insan grubunu hedef almamış olabileceğinin bir işareti olduğunu söylüyor. Klinik denemelerin “bu tedavileri gerçekten kişiselleştirmeye veya kesin olarak yönlendirmeye yaklaşmadığını” söylüyor ve aterosklerotik plaklardan örneklenen bağışıklık hücrelerinde gen ekspresyonu gibi daha ayrıntılı çalışmaların bunu çözmek için gerekli olacağını da sözlerine ekliyor.

Çoğu monoklonal antikor ilacı gibi, canakinumab da çok pahalıdır ve ABD ve Avrupa kurumlarının düzenleyici engelleriyle karşı karşıya kaldıktan sonra Novartis, kardiyovasküler hastalıklarda kullanım için onay aramaya devam etmemeyi seçti. Bu, anti-inflamatuar tedaviler konusunda biraz hevesi söndürdü.

CIRT (Kardiyovasküler Enflamasyon Azaltma Denemesi) olarak bilinen ikinci bir denemenin olumsuz sonuçları da öyle. Bu denemede5Ridker ve meslektaşları, iyi bilinen, ucuz bir bağışıklık baskılayıcı ilaç olan metotreksatın koroner arter hastalığı ve tip 2 diyabet veya metabolik sendromu olan yaklaşık 4800 kişide kalp krizlerini, felçleri ve kardiyovasküler ölümleri azaltıp azaltmayacağını test etti. Ancak ilacın bu sonuçlar üzerinde hiçbir etkisi olmadı ve IL-1β, IL-6 veya CRP düzeylerini düşürmedi.

Ancak Ridker, olumsuz sonuçların yine de yararlı bilgiler sağladığını düşünüyor. CANTOS ve CIRT tasarlandığı zaman, “hedeflenen çeşitli inflamatuar yollardan hangisinin çok önemli olduğundan emin değildik” diyor. Başarısız CIRT’de IL-1β, IL-6 veya CRP üzerinde herhangi bir etkinin gözle görülür şekilde olmaması, ateroskleroz için anti-inflamatuar ilaçların, canakinumab’ın yaptığı gibi bu yolu hedeflemesi gerektiğini gösterir.

Temellere dönüş

Araştırmacılar, birçok inflamasyon çalışmasının terapötik meyvelerini toplamaya yaklaşıyorlar. Ridker, gut gibi artritik durumları tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan kolşisin ile yapılan plasebo kontrollü iki denemeden elde edilen umut verici sonuçların “CANTOS’ta gördüklerimizin bağımsız bir şekilde doğrulanmasını sağladığını” söylüyor. Kolşisin, canakinumab ile aynı inflamatuar yolu hedefler.

“Güvenli olduğu bilinen, bir asırdan fazla süredir var olan, yaygın olarak bulunan, ağızdan verilen ve ucuz bir ilacımız vardı. Bu yüzden bizim için test etmek için ideal ajandı” diyor Kanada’daki Montreal Kalp Enstitüsü’nde kardiyolog olan Jean-Claude Tardif. Tardif, iki kolşisin denemesinden birine öncülük etti6COLCOT (Kolşisin Kardiyovasküler Sonuçlar Denemesi) olarak bilinen ve 4,745 katılımcıyı içeren .

COLCOT’ta kolşisin, gelecekteki kardiyak olaylarda veya ölümde %23’lük bir azalmayla sonuçlandı; biraz daha büyük bir denemede7 LoDoCo2 (Düşük Doz Kolşisin 2) olarak adlandırılan bu azalma %31 olmuştur. Aslında, COLCOT verilerinin maliyet-etkililik analizi, ilacın fazlasıyla iyi bir anlaşma olduğunu gösterdi. Tardif, “Yakın zamanda kalp krizi geçirmiş bir hastaya kolşisin verdiğinizde, aslında sağlık sistemindeki genel maliyetleri düşürürsünüz” diyor.

Bazı kardiyologlar, kardiyovasküler hastalığı olan belirli kişiler için kolşisin reçete etmeye başladılar bile. Ancak araştırmacılar ayrıca kolşisin ve diğer anti-inflamatuar ilaçlar için ek denemeler başlatıyorlar. Tardif, kolşisinin hastalık sürecindeki rolünü araştıracak ve ilacın tip 2 diyabetli 10.000 kişide ilk kalp krizini önleyip önlemediğini test edecek bir çalışma planlıyor.

Neredeyse Mayıs ayında düzenlenen Amerikan Kardiyoloji Koleji toplantısında, Ridker, IL-6’yı hedefleyen monoklonal bir antikor olan ziltivekimab’ın bir faz III denemesini duyurdu; sınıfında özellikle kardiyovasküler hastalık için geliştirilmiş ilk ilaçtır. Deneme, kalp krizi ve felçten ölme riski yüksek olan ancak böbrekler tarafından işlenen kolşisini alamayan bir popülasyon olan kronik böbrek hastalığı olan 6.000 kişide ziltivekimabı test edecek.

Radikal önerisinin üzerinden otuz yıl geçmesine rağmen, Ridker hâlâ büyük düşünmeye meyilli. Hem lipidlerin hem de inflamasyonun kalp hastalığını tedavi etmek için temel unsurlar olarak görüldüğü bir tür büyük birleştirme yaklaşımının ortaya çıktığını öngörüyor. “Gelecekte, bu iki şeyi tekrar bir araya getireceğiz” diyor. “Benim inancım, toplamın parçalardan daha büyük olacağı. Kolesterolü önemli ölçüde düşürmenin ve yaşamın erken dönemlerinde iltihabı önemli ölçüde azaltmanın ucuz ve güvenli bir yolunu bulabilirsek, belki bu hastalığı gerçekten ortadan kaldırabiliriz.”

Profesör

Bir BKT süper akışkanında birinci ve ikinci sesin gözlemlenmesi

Previous article

Kuantumla geliştirilmiş doğrusal olmayan mikroskopi | Doğa

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem