Gündem

Huntington’ın harap topluluğu için genetik tedavilerin başarısızlığı

0

Beynin striatumundan bir sinir hücresinin immünofloresan ışık mikrografı

Huntington hastalığına neden olan mutant bir Huntingtin proteini formu sinir hücrelerinde birikir.Kredi: Frederic Sadou, ISM / Bilim Fotoğraf Kütüphanesi

İki ilaç şirketi, ilaçların hayal kırıklığı yaratan performansının ardından Huntington hastalığı (HD) için gen hedefleme tedavilerinin klinik denemelerini durdurdu.

Araştırmacılar, antisens oligonükleotidler (ASO’lar) olarak bilinen tedavilerin, biliş, davranış ve hareketi etkileyen tedavi edilemez bir genetik durum olan HD için bir oyun değiştirici olacağını ummuşlardı. Ancak merkezi Basel, İsviçre’de bulunan Roche ve Cambridge, Massachusetts’teki Wave Life Sciences’tan arka arkaya yapılan açıklamalar, hastalıktan etkilenenlere ezici bir darbe indirdi.

Denemelerden birinin bir parçası olan Londra’da HD’li bir kadın olan Marion, “Gerçekten şok oldum, gerçekten ağlamaklıydım” diyor. “Bunun olacağını hiç görmedik. Geleceğim için gerçekten korktum ve endişelendim. ” Marion, mahremiyetini korumak için soyadının gizli tutulmasını istedi.

Mart ayının ortasında Roche, ASO ilacı tominersen ile ilgili bir faz III çalışmasını durdurduğunu duyurdu. Bir hafta sonra, Wave Life Sciences, faz I / II klinik denemelerinde olan iki HD ASO’sunun geliştirilmesini durduracağını söyledi.

“Özellikle Roche davası, topluluğu oldukça harap etti” İngiltere’deki bir savunuculuk grubu olan Huntington’s Disease Association’ın genel müdürü Cath Stanley, diyor. “Çevresinde hem araştırmacılardan hem de klinisyenlerden hem de ilaç firmasından çok fazla olumlu gürültü oldu. Bence topluluk gerçekten bu umutla büyülendi. “

Sorunlu proteinler

ASO’lar, hatalı genler tarafından yapılan RNA dizilerine bağlanarak belirli proteinlerin üretimini değiştiren kısa DNA veya RNA zincirleridir. Huntington’ın beyinde aktif olan Huntingtin adlı bir proteini kodlamasında yer alan gen. HD’li insanlarda bu gen, dizisinin kısa bir parçasını – nükleotid kombinasyonu CAG – çok fazla tekrarlar. Hem Roche hem de Wave Life Sciences, sonuçta elde edilen av tininin mutant formunun seviyelerini düşürmeyi amaçlayan bileşikler geliştiriyordu.

Faz I / II denemesinden sonra Roche ilacı etrafındaki iyimserlik, tominersen’in beyin omurilik sıvısında ciddi yan etkiler olmaksızın mutant hunttin seviyelerini önemli ölçüde düşürdüğünü gösterdi. Ancak bu yılın başlarında verilerin planlı bir şekilde gözden geçirilmesinin ardından, bağımsız bir uzmanlar komitesi, ilacın potansiyel faydalarının risklerinden daha ağır basmadığı sonucuna vararak denemenin erken sonlandırılmasını tavsiye etti.

27 Nisan’da, bir ABD HD araştırma kuruluşu olan CHDI Vakfı tarafından düzenlenen bir konferansta Roche, denemenin, tominersen’ın plasebodan daha yüksek etkinlik gösteremediği için durdurulduğunu ve daha sık verildiğinde sonuçların kötüleşmesine yol açtığını ortaya koydu.

“Olası en üzücü sonuç”

Faz III tominersen denemesi 2 doz rejimini test etti: 120 mg ilaç – önceki denemelere göre en yüksek güvenli doz – ya 8 haftada bir ya da 16 haftada bir verildi.

Roche, 69 hafta sonra, sekiz haftalık rejimdeki hastaların plasebo grubundakilere göre daha belirgin bir düşüş yaşadığını ve motor fonksiyon ve biliş gibi alanlarda daha kötü sonuçların olduğunu bildirdi. 16 haftalık tedavi grubundaki katılımcılar, sekiz haftalık koldakilere göre daha iyi sonuçlara sahipti, ancak bir plasebo verilenlere kıyasla genel bir fayda görmediler. Tedavi grubundakiler ayrıca, beyinde ventrikül olarak bilinen sıvı dolu boşlukların boyutunda – tipik olarak tedavi edilmemiş HD hastalarında meydana gelen bir süreç – plasebo alanlara göre daha büyük artışlar gösterdi.

Wave Life Sciences’tan danışmanlık ücreti alan Richmond’daki Virginia Commonwealth Üniversitesi’nde nörolog Claudia Testa, “Olası en üzücü sonuç bu” diyor. “Hiç kimsenin umduğu sonucun bu olmadığından emin olsam da, dozlamayı durdurmak kesinlikle doğru bir karar.”

University College London’dan nörolog ve Roche denemesindeki araştırmacılardan biri olan Sarah Tabrizi’ye göre, madencilerin başarısızlığına çeşitli faktörler katkıda bulunmuş olabilir. İlaç, hem sağlıklı hem de mutant, hunttin formunun üretimini baskılar ve normal protein seviyelerinde bir düşüş sorunlara neden olabilirdi. Diğer olasılıklar, ASO’nun beynin doğru kısımlarına ulaşmaması veya hastalığın, ilacın faydalı olabilmesi için deneme katılımcılarında basitçe çok ilerlemiş olmasıdır.

Tebrizi, neyin yanlış gittiğini tespit etmenin birkaç ay daha fazla analiz alacağını ekliyor. Roche’un sonuçları başlangıç ​​niteliğindedir ve önemli veriler halen değerlendirilmektedir.

Korumalı iyimserlik

Wave Life Sciences’ın denemesi, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen hatalı gendeki küçük mutasyonları hedefleyen ASO’ları test ediyordu. Bunlar yalnızca HD’li kişilerin bir alt kümesinde görülür.

Ancak bu tür iki bileşik, erken aşama I / II denemelerinde mutant avcılık kalını önemli ölçüde düşürmede başarısız oldu ve bu da şirketin geliştirmelerini terk etmesine yol açtı. Şirketin baş sağlık görevlisi Mike Panzara, bu denemelerden elde edilen bulgular, “bir etki yaratması gereken yerde yeterince ilaç alamadığımızı” öne sürüyor. Bu, daha düşük seviyelerde mutant protein yapan, ancak hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayan tominersen ile görülenden farklı bir sorundur.

Wave, geliştirilmekte olan üçüncü bir Huntington ASO’suna sahip, bu farklı bir SNP’nin peşinden gidiyor ve ilacın gücünü ve hedeflerine ulaşma yeteneğini artıran kimyasal modifikasyonlara sahip.

Ve Huntington’lar için genetik bir terapi umutları – en azından geçici olarak – düşmüş olsa da, araştırmacılar, motor nöron hastalığı (amiyotrofik lateral skleroz veya ALS) için bir ASO’nun büyük bir faz III denemesinin sonuçlarını sabırsızlıkla bekliyorlar. San Diego’daki California Üniversitesi’nde nörobilimci ve hem bu ilacı hem de tominersen’i geliştiren Carlsbad, California’daki Ionis Pharmaceuticals danışmanı Don Cleveland, tominersen ile olanların bu deneme için endişe kaynağı olmadığını söylüyor. Bunun nedeni, tominersen için yapılan ilk denemelerin aksine, ALS ilacının faz I / II denemesinin, hızla ilerleyen bir ALS formuna sahip olanlarda hastalığın ilerlemesini yavaşlatma işaretleri göstermesidir.

Cleveland, “İyimser olmak için nedenlerimiz olduğunu düşünüyorum” diyor.

Profesör

Daha önce bilinmeyen çapraz bağ türü keşfedildi

Previous article

Müonun manyetik momenti için tahmin, parçacık fiziğinin standart modelinin bir testini bilgilendirir.

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem