Gündem

Enflamasyonu hatırlayan bağışıklık hücreleri, ateroskleroz için tedavi hedefleri sunabilir

0

Hayalet bir görüntü veren bir kişinin illüstrasyonu sırtına biniyor

Kredi bilgileri: Sam Falconer

Çoğu kardiyovasküler olay, iltihaplanma ve yağ birikintilerinin arterlerin daralmasına ve sertleşmesine neden olduğu bir durum olan ateroskleroz ile başlar. Bu tortular veya plaklar yıllar içinde birikir. Yerinden çıktıklarında ve daha küçük damarlara gittiklerinde hayati organlara kan akışını engelleyerek kalp krizlerine ve felçlere neden olabilirler.

Yüksek kolesterol ve hipertansiyon dahil olmak üzere ateroskleroza katkıda bulunan faktörlerin çoğu iyi anlaşılmış olsa da, bunları ele almak hastalığa yakalanma riskini ortadan kaldırmaz. Amsterdam Üniversitesi’nde vasküler immünoloji okuyan Esther Lutgens, “Lipid düşürücü ilaçlar kardiyovasküler hastalık riskini yalnızca yaklaşık %35 oranında azaltır, bu nedenle tedavi edilmeden bırakılan çok büyük bir boşluk var” diyor. Son birkaç on yılda, araştırmacıların iltihabı ele almanın bu boşluğu doldurmanın bir yolu olabileceğini öğrendiğini söylüyor. Sonuçta, kardiyovasküler hastalık, romatoid artrit ve diş etlerinin kronik enfeksiyonu gibi kronik inflamatuar hastalıkları olan kişilerde daha yaygındır.

Şimdi, eğitimli bağışıklık adı verilen bir tür bağışıklık hafızası, araştırmacılara bu bağlantılardan bazılarını açıklamak için biyolojik bir mekanizma sunuyor ve yeni ilaç hedefleri öneriyor.

Eğitimli bağışıklık, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde oluşur. Bu hücreler, klasik anlamda – spesifik patojenlere bağlanan reseptör proteinleri yaparak – bir hafıza oluşturmazlar. Bunun yerine, genlerindeki ve metabolizmalarındaki değişiklikler yoluyla önceki maruziyetleri hatırlarlar. Philadelphia’daki Pennsylvania Üniversitesi’nden bir immünolog olan George Hajishengallis, “Bu hücreler gelecekte, orijinaliyle ilişkili olsun ya da olmasın, bir uyaranla karşılaştıklarında, daha hızlı ve daha güçlü tepki verebilirler” diyor.

Araştırmacılar, patojenlerin, stres hormonlarının ve kolesterolün, aterosklerozda büyük rol oynadığı bilinen bağışıklık hücrelerini eğitebileceğini göstermiştir. Şimdi eğitimli bağışıklığın inflamatuar hastalıklar ve ateroskleroz arasında mekanik bir bağlantı olup olmadığını test ediyorlar. “Bu gerçekten, risk faktörlerinin aterosklerozda uzun vadeli bir etkiye nasıl yol açtığına dair önceki bulguların bazılarını açıklayabilecek bir mekanizma sunuyor. Ve gelecekte yeni ilaçlar geliştirmek için kullanılabilecek çok heyecan verici bir çerçeve,” diyor Hollanda, Nijmegen’deki Radboud Üniversitesi’nde vasküler tıp uzmanı olan Niels Riksen.

alevlendirmek için eğitilmiş

Riksen, ilk olarak on yıl önce eğitimli bağışıklığı tanımlayan Radboud’daki araştırmacılar ekibiyle yakın bir şekilde çalışıyor.1. Belirli mantarlara veya bakterilere maruz kalmanın, monositler ve makrofajlar dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin histonlarında epigenetik işaretler elde etmesine neden olduğunu buldular – DNA’yı biriktiren ve depolayan proteinlerde değişiklikler, ancak bu, temel DNA kodunda değişiklik içermeyen. Bu modifikasyonlar, hücrelerin iltihaplanma ve metabolizma ile ilgili anahtar genlere hızla erişmesine ve daha sonra herhangi bir uyarana hızlı, yüksek bağışıklık tepkileri oluşturmasına izin verdi.

On yıllık bir çalışma, eğitimli bağışıklığın hücreleri, hayvanları ve insanları enfeksiyondan nasıl koruduğunu göstermiştir. Ancak en başından beri Riksen, bu olgunun kesin olarak faydalı olmayabileceğinden şüpheleniyordu. Sonuçta, monositler ve makrofajlar aterosklerozu şiddetlendirir. Monositler bir kan damarı tarafında aterosklerotik bir plakla karşılaştığında, makrofajlara dönüşürler ve sitokin adı verilen inflamasyonu tetikleyen molekülleri serbest bırakırlar. Makrofajlar ayrıca proteini tüketen ve plakların kan akışını engelleyebilecek parçalara ayrılmasına neden olan enzimleri de salgılar. Bu bağlamda Riksen, aşırı duyarlı eğitimli monositler veya makrofajların zararlı olabileceğini düşündü.

2012’de Riksen, eğitimli bağışıklık ve ateroskleroz arasındaki bağlantıları araştırmak için Radboud’da bir immünolog olan o zamanlar yüksek lisans öğrencisi Siroon Bekkering’i görevlendirdi. Bekkering, insan monositlerine iki tür kolesterol dozlayarak başladı: genellikle ‘kötü’ kolesterol olarak adlandırılan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve oksitlenmiş formu, oxLDL. OxLDL’nin, hücrelerin alakasız bir bağışıklık tetikleyici bileşiğe maruz kaldıktan sonra daha fazla sitokin üretmesini sağlayan epigenetik değişiklikleri indüklediğini buldu. Yani kolesterol eğitimli bağışıklığı indükleyebilir – en azından hücrelerde2.

Bunu insanlarda test etmek için ekip, şiddetli aterosklerozu olan 20 kişiden monositleri analiz etti.3. Hücreler, artan sitokin tepkileri, epigenetik değişiklikler ve metabolizma ile ilgili genlerdeki değişiklikler dahil olmak üzere, eğitimli bağışıklığın tüm ayırt edici özelliklerine sahipti. Aynı yıl başka bir grup tarafından yayınlanan bir çalışmada da benzer sonuçlar rapor edildi.4.

Koruyucu giysiler giyen Siroon Bekkering, sıvı nitrojen soğutucusunun üzerinde buhar bulutları içinde duruyor

İmmünolog Siroon Bekkering, eğitimli bağışıklık tahlillerinde kullanmak için bağışıklık hücrelerini depodan çıkarır.Kredi: Siroon Bekkering’in izniyle

Taşlar yerine oturuyordu. Riksen, en doğrudan kanıtlardan bazılarının, yüksek kan kolesterol seviyelerine neden olan genetik bir durum olan ailesel hiperkolesterolemili insanları incelemekten geldiğini söylüyor. Bekkering, bu durumdaki 25 kişiden alınan monositlerin, statinler adı verilen kolesterol düşürücü ilaçları almaya başladıktan sonra üç ay boyunca devam eden eğitimin açıklayıcı özelliklerine sahip olduğunu buldu.5. Bu durum kardiyovasküler hastalık riskini artırır ve bu risk statinlerle tamamen ortadan kalkmaz. Riksen, eğitimli bağışıklığın, tedavi başladıktan uzun süre sonra iltihabı sürdürmesinin mümkün olduğunu söylüyor. Ekip, eğitimli bağışıklığın tersine çevrilebileceğini veya önlenebileceğini bulma umuduyla çalışma katılımcılarını takip ediyor.

inflamatuar miras

Monositler vücuttan temizlenmeden ve değiştirilmeden önce sadece birkaç gün dolaşımda kalırlar. Eğitimli bağışıklığın aylarca sürmesi için, kemik iliğindeki monosit öncül kök hücrelerini de etkilemesi gerekir. Son birkaç yılda, fareler ve insanlar üzerinde yapılan araştırmalar, tüberküloz aşısının kemik iliği kök hücrelerinde en az bir yıl süren eğitimli bağışıklığı indüklediğini göstermiştir.

Geçen yıl, Riksen’in ekibi aynı şeyin koroner arter hastalığı için de geçerli olabileceğine dair kanıtlar buldu. Araştırmacılar, şiddetli aterosklerozu olan 13 kişiden alınan kemik iliği örneklerini analiz ettiler ve bu 13 kişinin monosit öncül kök hücrelerinde bazı inflamatuar genlerin sağlıklı kontrollere göre daha aktif olduğunu buldular.6. Ayrıca kök hücrelerin metabolizmasında eğitimli bağışıklık ile tutarlı değişiklikler buldular. Ekip şimdi hücrelerin histon modifikasyonlarını inceliyor.

Eğitimli bağışıklığın kök hücreleri etkileyebileceği kavramı, ateroskleroz ile kronik diş eti hastalığı ve romatoid artrit gibi inflamatuar durumlar arasındaki bağlantılar için zorlayıcı bir zemin sunar. Hajishengallis, bu koşulların bir sonucu olarak üretilen sitokinlerin kemik iliğine kolayca ulaşabileceğini ve bunun teorik olarak vücudun herhangi bir yerinde iltihaplanmaya katkıda bulunabilecek uzun ömürlü eğitimli monosit kaynağı ile sonuçlandığını söylüyor.

Hajishengallis, “Bu, büyük bir açıklayıcı güce sahip bir kavram” diyor. Bilim adamları, eğitimli bağışıklığa işaret eden birçok önemli gözlemi zaten yapmış olsalar da, “noktaları nasıl birleştireceğimizi bilmiyorduk” diyor. Hajishengallis’in ekibi şimdi, diş etleri ve çene kemiğinin şiddetli bir enfeksiyonu olan periodontitisin, eğitimli bağışıklığı indükleyip indükleyemediğini ve farelerde ateroskleroza katkıda bulunup bulunmadığını test ediyor.

Eğitimli bağışıklık, geçmişteki iltihabın neden kalp hastalığı riskini artırdığını da açıklayabilir. Avustralya, Melbourne’deki Murdoch Çocuk Araştırma Enstitüsü’nde pediatrik bulaşıcı hastalık uzmanı olan David Burgner, geniş prospektif çalışmalarda, yaşamın erken dönemlerinde şiddetli enfeksiyonların daha sonra ateroskleroz riskini artırdığını bulmuştur. Bekkering’le 2016’da bir konferansta tanışmak, bir yapbozun eksik parçalarını bulmak gibiydi.

Burgner ve Bekkering, anne karnında ve yaşamın erken dönemlerinde iltihaplanmayı takiben eğitimli bağışıklık belirtileri aramak için güçlerini birleştirdi. Prematüre doğumların %70 kadarı, koryoamniyonit adı verilen fetüsü çevreleyen zarların enfeksiyonunu içerir. Araştırmacılar bunu, ateroskleroza genetik yatkınlığı olan farelerde taklit ettiler ve doğumdan önce ve sonra iltihaplanma yaşayanların, yetişkinlerde çok daha büyük aterosklerotik plaklara sahip olduklarını buldular.7. Şimdi, erken doğum yapan koryoamniyonitli anneler tarafından bağışlanan göbek kordonu kanından doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde eğitimli bağışıklık belirteçleri arıyorlar.

Burgner ayrıca enfeksiyonun ateroskleroz ve kalp hastalığı riskinin daha büyük resmine nasıl uyduğunu incelemek için birkaç çalışma yürütüyor. “Bu geleneksel risk faktörlerinin çoğunun iltihaplanma yoluyla etkilendiğinden şüpheleniyorum ve ürettikleri iltihaplanma miktarı, daha önce olanların bir mirası olacak” diyor. “Hayatın erken dönemlerindeki çoğu şeyin enfeksiyon olduğundan şüpheleniyorum.”

Hücresel eğitimsizlik

Araştırmacılar, eğitilmiş bağışıklığın arkasındaki biyolojiyi tanımlarken, potansiyel uyuşturucu hedeflerini de ortaya çıkarıyorlar. Aşılama ve enfeksiyon çalışmalarında, glikoz metabolizmasında yer alan spesifik histon modifikasyonlarını veya enzimleri bloke ederek eğitimli bağışıklık önlenebilir. Riksen’in ekibi, bu yaklaşımlardan bazılarını aterosklerozun fare modellerinde test ediyor. Bununla birlikte, tüm hücreler glikoliz kullandığı ve histonları değiştirdiği için, araştırmacılar ayrıca bu süreçleri özellikle monositlerde ve bunların öncülerinde hedeflemenin yollarını arıyorlar.

Ocak ayında laboratuvarını Radboud’a taşıyan biyomedikal mühendisi Willem Mulder, monositler ve makrofajlar tarafından kolayca yutulan ve ilaç taşımak için kullanılabilecek, esas olarak lipoproteinlerden oluşan nano boyutlu parçacıklarla çalışıyor. 2019’da Mulder, eğitimli bağışıklığa karşı kullanım için bu nanobiyolojileri geliştirmek için Lüksemburg’da biyoteknoloji firması Trained Therapeutix Discovery’nin kurucu ortağı oldu.

Eğitimli bağışıklığı bloke etme konusunda umut vaat eden bileşiklerden bazıları, kardiyovasküler hastalıkta rolü olduğu bilinen bir sitokin olan interlökin-1β’yi azaltan inhibitörlerin yanı sıra kardiyovasküler hastalık ve diğer durumlar için halihazırda kullanımda olan ilaçları içerir – örneğin statinler ve metformin .

Şimdiye kadar şirket, kanserde veya organ nakillerinden sonra eğitimli bağışıklığı artıran veya engelleyen ilaçları vermek için parçacıkları kullanmaya odaklandı, ancak aynı teknolojinin kardiyovasküler hastalık için uyarlanabileceğini söylüyor. En büyük etkisinin, eğitimli bağışıklığı önlemek ve böylece gelecekteki kardiyak olay riskini azaltmak için kalp krizi, felç veya şiddetli enfeksiyondan sonra kullanıldığında geleceğini tahmin ediyor. Mulder’ın ekibi, ABD Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü ile işbirliği içinde şimdi, eğitimli bağışıklığı önleyen ilaçların, yüksek kolesterollü al yanaklı makak maymunlarında SARS-CoV2 virüsü ile enfeksiyonu takiben kardiyak olay riskini azaltıp azaltamayacağını test ediyor.

Bekkering, bağışıklık eğitimini engelleyen ilaçların bunu mutlaka tersine çevirmeyeceğini söylüyor. Gerçekten de, hiperkolesterolemili insanları içeren çalışması, statinlerin insan hücrelerinde eğitimi geri alamayacağını öne sürüyor. Diğer müdahalelerin eğitimli bağışıklığı bozabileceğine dair ipuçları var. Tek çalışmada8, Riksen ve meslektaşları, 55 yaş ve üzerindeki kişileri fiziksel aktivitelerini artırmaya teşvik eden 16 haftalık bir program yürüttüler. Programın sonunda laboratuvarda katılımcıların monositlerini test ettiklerinde ekip, hücrelerin öncekinden daha düşük seviyelerde sitokin ürettiğini buldu. Bununla birlikte, çalışma küçüktü – sadece 16 kişi – ve ekip hala müdahalenin epigenetik değişiklikleri veya diğer eğitimli bağışıklık belirtilerini değiştirip değiştirmediğini test ediyor.

Amaç ister önleme ister tersine çevirme olsun, eğitimli bağışıklık yeni yaklaşımlara izin veriyor. Lutgens, “Bence aterosklerozda bu eğitimli bağışıklık perspektifini gerçekten ele almak için açık bir ilaç araştırması alanı var” diyor. Umut verici prognoz, bağışıklık sisteminin bu dalının, beraberinde getirdiği tüm faydaları kaybetmeden potansiyel olarak zararlı etkilerinden sıyrılabilmesidir.

Profesör

NORAD kaynaklı Pumilio faz ayrımı, genom stabilitesi için gereklidir

Previous article

Saç folikülü kök hücrelerinin kökeninin izlenmesi

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem