Gündem

Baskıcı bir kucaklaşmada iki dev hücre bölünmesi

0

Her bölünen hücrede, genomun iki kopyasının ayrılması gereken bir zaman gelir. Uygun şekilde adlandırılan enzim, harekete geçer ve işi bitirir. Bir hücrenin yaşamında herhangi bir zamanda ayrı ayrı salmak tehlikeli olabilir, bu nedenle enzim iyi korunur. İnsan ayrılığı, bir değil, birbirini dışlayan üç inhibitör tarafından kontrol altında tutulur. yazmak Doğa, Yu ve diğerleri1 bu inhibitörlerin ikisi ile kompleks halinde insan separat yapılarını rapor edin. Yapılar benzerlikler gösterirken, aynı zamanda çarpıcı farklılıklar da gösterir. İnhibitörlerden biri, kendisini enzimin aktif bölgesine gömmek için separase boyunca kıvrılır. Diğer güçler, kendilerini engellemek için ayrılırlar; aynı zamanda, bu önleyicinin kendisi, dolaşık bir kucaklamada ayrık tarafından engellenir.

Hücre bölünmesi hem güzelliği hem de temsil ettiği tehlike açısından incelenir. Her şey yolunda gittiğinde yeni sağlıklı hücreler doğar. Ancak işler ters gittiğinde, yeni doğan hücreler genomun hatalı kopyalarını devralır ve ölebilir veya kanserli büyümenin tohumu haline gelebilir. Bu dramatik süreci gösteren hücre bölünmesi filmleri asla merak uyandırmaz ve bu tür filmler ünlü bilimsel kariyerleri başlatan bir ilham kaynağı sağlamıştır (bkz. örneğin, ref. 2). Hücre bölünmesi filmlerinin kilit sahnesinde, kromozomlar uzunlukları boyunca aniden bölünerek yavru hücrelere yönelik genomun iki kopyasını ayırdı. Bölünmenin arkasındaki ana güç, bu kritik anda genom kopyaları arasında ‘yapıştırıcı’ görevi gören kohezin adı verilen bir protein kompleksini parçalayan separattır.3.

Bu önemli ana kadar, ayrı aktivite inhibitörler tarafından bloke edilir. En iyi karakterize edilmiş inhibitör, enzim hala yapılırken ayrılmaya bağlanmaya başlayan protein securindir.4; ayrı sentezi bile destekler5. Genetik ve biyokimyasal deneyler, securin’in kohezin substratını taklit ettiği ve separase’nin aktif bölgesine bağlandığı ihtimaline dair ilk ipucu veren deneylerdi.6. Tomurcuklanan maya ve nematodların securin ile kompleks içindeki yapıları bunu doğruladı.7,8. Yu tarafından çözülen yapılardan biri ve diğerleri kriyojenik elektron mikroskobu kullanmak şimdi aynı şeyin insan separatı için de geçerli olduğunu gösteriyor (Şekil 1).

Şekil 1

Şekil 1 | Separaz enziminin inhibisyonuna ilişkin yapısal anlayışlar. Separase, kohezin adı verilen bir protein kompleksi olan hedef substratını parçaladığında, bu, kromozom ayrılmasının gerçekleşmesini sağlar. bir, Securin proteini, normalde kohezin bileşenlerine bağlanan enzimin bir bölgesine (gölgeli alan) bağlanarak separatı inhibe eder.14. Securin bağlanması, enzimin aktif bölgesine substrat erişimini engeller7,8. Diğer türlerdeki bu daha önceki çalışmayla tutarlı olarak, Yu ve diğerleri.1 kriyojenik elektron mikroskobu kullanılarak elde edilen mevcut yapısal veriler, securin’in aynı mekanizma yoluyla insan separatını inhibe ettiğini gösterir. b, Yazarlar ayrıca CDK1 kompleksinin (Cks1, CDK1 ve siklin B proteinlerini içerir) ayrılmayı nasıl engellediğini ortaya koyan yapısal veriler de elde ettiler. Bu, kendini engellemeye dayanan farklı bir mekanizma yoluyla gerçekleşir. CDK1 kompleksinin bağlanması, substrat bağlama bölgesinin parçalarını bloke etmek için ayrı ayrı üç oto-inhibitör döngüyü (AIL1, AIL2 ve AIL3) tetikler. Ek olarak, CDK1, önceki biyokimyasal analizle uyumlu olarak AIL3 tarafından inhibe edilir.9, ve siklin B dördüncü bir ayırma döngüsü tarafından inhibe edilir.

Büyük sürpriz, Yu’nun ikinci yapısıyla geliyor. ve diğerleri çözüldü. Bu, Cks1, CDK1 ve siklin B proteinlerinden oluşan sikline bağımlı kinaz 1 (CDK1) kompleksi olan diğer bir inhibitörüne bağlı separat gösterir. Bu kompleksin kendisi hücre bölünmesinde önemli bir oyuncudur ve fosforile ederek işlev görür ( Bölünme için gerekli hücresel değişiklikleri meydana getirmek için yüzlerce, hatta binlerce farklı proteine ​​fosfat grupları eklemek. Bu yapıyı çözmek için yazarlar düzgün bir numara kullandılar.5: separat’ı, separat sentezini teşvik edecek kadar uzun olan, ancak CDK1 kompleksinin bağlanmasını bozacak kadar uzun olmayan kısa bir securin parçasına kaynaştırdılar.

Separase ve CDK1 kompleksi arasındaki etkileşime dair daha önceki biyokimyasal bilgilere rağmen9, herhangi biri Yu’nun yapısını hayal etmekte zorlanırdı. ve diğerleri çözmüşler. Securin’i bağlamak için kullanılan separase’deki aynı siteler işgal edilmiştir, ancak şimdi otoinhibitör hale gelen separase’in kendisi tarafından işgal edilmiştir (Şekil 1). Bununla birlikte, ayrılmaya lineer bir şekilde (sürekli bir protein uzantısı olarak) bağlanan securin (ve muhtemelen kohesin) aksine, bu anahtar bağlanma bölgesinde bulunan separase’nin oto-inhibe edici elemanları bitişik değildir ve üç halkadan gelir. yazarlar oto-inhibitör döngüler (AIL1, AIL2 ve AIL3) olarak adlandırır. AIL3, yalnızca ayrılığı otomatik olarak engellemekle kalmaz; ayrıca aktif bölgesine bağlanarak CDK1’i de inhibe eder. Bu döngü muhtemelen kompleksteki her proteine ​​bağlanır.

Dördüncü bir ayrı döngü, siklin B’yi sarar ve CDK1 kompleksinin inhibisyonuna katkıda bulunur. Bu ayrı döngünün merkezinde, bu kompleksin oluşumu için gerekli olan iyi karakterize edilmiş bir fosforilasyon bölgesi bulunur.9. Yapıdaki bu fosforilasyon bölgesinin görselleştirilmesi, siklin B’de önceden tanınmayan bir fosfat bağlayıcı cebi ortaya çıkardı. Securin ve CDK1 kompleksi tarafından sağlanan çarpıcı biçimde farklı inhibisyon türlerini görmek, üçüncü ve en son keşfedilen inhibisyon mekanizmasının ne tür bir inhibisyon mekanizması olduğunu merak ediyor.10 separase inhibitörü, SGO2/MAD2, kolunu yukarı kaldırmış olabilir.

Securin tarafından ayrı ayrı inhibisyon, muhtemelen ökaryotlar (çekirdeği olan organizmalar) arasında evrenseldir, ancak CDK1 kompleksi tarafından inhibisyon, omurgalılara özgü görünmektedir. Neden farklı engelleme modlarının evrimleştiği ve emeğin bu engelleme seçenekleri arasında nasıl dağıtıldığı gizemini koruyor. Bazı memeli hücre tipleri, önemli ölçüde CDK1 kompleksi tarafından ayrı inhibisyona dayanır.11Yu ve meslektaşlarının bildirdiği yeni yapısal verilerin önemini vurgulayarak. Ayrık kompleksin üç tipi de insan hücre dizilerinde bir arada bulunur.10. Belirli bir ayırıcı moleküle hangi inhibitörün bağlandığını ve çeşitli inhibitörlere bağlanan ayrı moleküllerin, inhibisyondan salındıktan sonra hücrede farklı işlevleri yerine getirip getirmediğini belirleyen şey belirsizdir. Separase, hücre bölünmesinde kohezin bölünmesinin ötesinde başka rollere sahiptir ve belki de farklı inhibitörler, ayırma aktivitesinin uzamsal veya zamansal kontrolünü mümkün kılar.

İlginç bir şekilde, kromozom ayrılmasını tetiklemek için separazın inhibitörlerinden salınması gerekmesine rağmen, CDK1 kompleksi ayrıca hücre bölünmesi sırasında, ayırma aktif hale geldikten ve kohezin parçalandıktan sonra bir zamanda ayrılmaya bağlanır. Bu komplekste CDK1’in inhibisyonu, kromozomların yavru hücrelere hareketini destekler.12.

Bu geç kompleksin oluşumu PIN1 enzimini gerektirir.13, siklin B’ye bağlanan ayrı döngüdeki bir sitede hareket eder. Merakla, CDK1 kompleksinin montajı, Yu’nun yapısında ayrılmaya bağlıdır. ve diğerleri çözüldü, PIN1 gerektirmedi. İnsan separatı sadece kohezini parçalamakla kalmaz, aynı zamanda aktif hale geldiğinde kendini de parçalar. Yapıyı çözmek için yazarlar, otomatik bölünmeyi önlemek için ayrı ayrı katalitik olarak etkisiz hale getirdiler. Bu değişiklik PIN1 gereksinimini hafifletti mi? Ve CDK1 kompleksinin bildirilen yapısı, hücre bölünmesi sırasında erken bulunan, ancak muhtemelen daha sonra toplanandan farklı olan bir kompleksin temsilcisini ayırmakla mı bağlantılı?

Açıkça, separat’ın düzenlenmesi hakkında ortaya çıkarılacak daha çok şey var. Hücre bölünmesi filmlerini sadece hayranlıkla izlemekle kalmayıp aynı zamanda tam olarak anlayabilmemiz için daha fazla sahne arkası görüntüsüne ihtiyacımız olacak.

Rekabet İlgi Alanları

Yazar, rekabet eden çıkarlar beyan etmemektedir.

Profesör

Kompakt X-ışını lazerlerine bir adım daha yakın

Previous article

Amino asit lösin, temel hücre büyüme düzenleyicisi mTOR’u nasıl aktive eder?

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem