Gündem

Amino asit lösin, temel hücre büyüme düzenleyicisi mTOR’u nasıl aktive eder?

0

mTOR proteini, kinaz adı verilen bir enzim türüdür ve mTORC1 ve mTORC2 olarak adlandırılan iki farklı komplekste işlev görür. mTORC1, besin mevcudiyetine ve hücre bölünmesini destekleyen hormona bağlı sinyallere yanıt olarak hücre büyümesini ve çoğalmasını artırır. yazmak Doğa, Chen ve diğerleri.1 mTORC1’in belirli bir amino asit – lösin tarafından nasıl düzenlendiğine dair bilgiler sağlar.

mTORC1 rolünü belirli anabolik (sentetik) ve katabolik (yıkıcı) süreçleri düzenleyerek yerine getirir. Bunlar protein sentezini içerir; ribozom formunda protein sentezi makinelerinin üretimi; lipid sentezi; ve otofaji, lizozom adı verilen organellerin aracılık ettiği bir bozulma süreci2. mTORC1 eksikliği, kanser, nörodejenerasyon, metabolik hastalıklar ve kas atrofisi dahil olmak üzere çeşitli insan rahatsızlıklarında ve ayrıca yaşlanma sürecinde yer alan değişikliklerle bağlantılıdır.3. Yine de büyük fizyolojik ve klinik önemine rağmen, mTORC1 sinyalinin yukarı akış düzenleyici faktörlerden nasıl etkilendiği tam olarak anlaşılmamıştır.

Amino asit lösin, mTORC1’in güçlü bir uyarıcısıdır: protein sestrin 2’nin mTORC1’i aktive eden GATOR2 kompleksi üzerindeki inhibitör etkisini bloke eder.4. Bu tür düzenleme, hücresel besin durumunu – hücre içi amino asitlerin seviyesi – hücre büyümesinin kontrolüne bağlar (Şekil 1).

Şekil 1

Şekil 1 | Spesifik amino asitlerin seviyesine bağlı olan mTORC1 kompleksini aktive eden bir mekanizma. Kompleks mTORC1, hücre büyümesini düzenler ve aktivitesi, amino asitlerin hücre içi mevcudiyeti ile modüle edilir. Chen ve diğerleri.1 SAR1B proteininin bu yolda işlev gördüğünü keşfettiklerini rapor ederler. bir, Amino asit seviyeleri düşükse, SAR1B ve diğer iki protein, CASTOR1 ve sestrin 2, protein kompleksi GATOR2’yi (MIOS, SEH1L, WDR24, SEC13 ve WDR59 proteinlerinden oluşur) inhibe eder. SAR1B MIOS’u inhibe eder ve sestrin 2 SEH1L’yi inhibe eder. GATOR1 kompleksi (burada adlandırılmayan alt birimler) RagA, RagB, RagC ve RagD enzimlerini inhibe eder ve aktif olmayan mTORC1 kompleksi, lizozom adı verilen bir organele alınmaz. b, Yüksek seviyelerde amino asit lösin (Leu) SAR1B ve sestrin 2’yi inhibe eder ve yüksek seviyelerde arginin (Arg) CASTOR1’i inhibe eder. Sonuç olarak, GATOR2, GATOR1’i inhibe edebilir. Artık inhibe edilmeyen Rag enzimleri daha sonra mTORC1’i lizozoma alır ve mTORC1, Rheb proteini tarafından aktive edilir (hücresel fonksiyonun enerji seviyeleri gibi yönlerini algılayabilir). Böylece bu yol, koşullar uygun olduğunda büyümeyi başlatmak için hücre hakkındaki bilgileri entegre edebilir.

Chen ve meslektaşları, lösinin, memeli hücrelerinde başka bir düzenleyici faktör olan, küçük GTPaz adı verilen bir enzim türü olan SAR1B proteini tarafından da algılandığını gösteriyor. Yazarlar, ifadenin azaldığını bildirmektedir. SAR1B geni, hücreleri lösin kıtlığına karşı duyarsız hale getirir ve mTORC1 yolunu aktive eder. Sestrin 2’nin çalışma şekline benzer şekilde, SAR1B, lösin çıkarıldığında GATOR2 ile fiziksel olarak etkileşime girerek GATOR2’nin işlevini etkiler. Ancak yazarlar, SAR1B’nin sestrin 2’den (SEH1L proteinine bağlanan) farklı bir GATOR2 alt birimine (MIOS proteini) bağlandığını göstermektedir. Hücredeki lösin seviyeleri yeterince yüksek olduğunda, amino asit SAR1B’ye bağlanır ve proteinde konformasyonel bir değişikliğe neden olur ve bu daha sonra GATOR2’den ayrılır. Serbest kalan GATOR2, dört Rag GTPaz enzimine yol açan başka bir protein kompleksi olan GATOR1’i inhibe eder.5 (RagA, RagB, RagC ve RagD) mTORC1’i lizozomun yüzeyine almak için, burada Rheb GTPaz enzimi mTOR’u aktive eder (Şekil 1). Bu nedenle, GATOR1’in Rag GTPazlar üzerindeki inhibitör işlevi SAR1B’ye bağlıdır. SAR1B fonksiyonunun kaybı, mTORC1’in lösin açlığı koşulları altında bile lizozomlarda lokalize olmasını sağlar.

Yazarlar, SAR1B ve sestrin 2’nin, amino asit yapısının farklı kısımlarını tanıyarak lösini tespit ettiğini bulmuşlardır. SAR1B’nin lösinin amino grubunu ve yan zincirini tanıdığını, oysa bunun bilindiğini bildirdiler.6 sestrin 2, lösinin amino ve karboksil gruplarını tanımlar. Bu iki lösin sensörü, amino aside farklı afinitelerle bağlanır: SAR1B, sestrin 2’den daha yüksek bir bağlanma afinitesine sahiptir. Bu özellikler, farklı hücre içi lösin’de SAR1B ve sestrin 2’nin GATOR2’den ayrılmasını sırayla tetikleyerek mTORC1 aktivasyonunun iki aşamada gerçekleşmesine izin verir. konsantrasyonlar. Ayrıca, bir hücredeki SAR1B ve sestrin 2’nin nispi seviyeleri, farklı dokularda değişiklik gösterebilir. Hücre altı düzeyde, bazı SAR1B lizozomlara yerleşir ve lösin hem GATOR2 hem de lizozomlardan ayrılmasını uyarır. Birlikte, yazarların kanıtları, SAR1B’nin, GATOR2’nin modülasyonu yoluyla mTORC1 aktivitesini düzenleyen önceden bilinmeyen bir lösin sensörü olduğunu gösterir.

Yazarlar, nematod solucanında insan SAR1B’nin karşılığı olan SAR-1 proteininin inhibisyonunun Caenorhabditis elegans, ayrıca mTORC1’in solucan sürümünü de oluşturur. BuTORC1, GATOR2’ye bağlı bir şekilde besin açlığına duyarsız. ne zaman bir insan SAR1B gen, SAR-1 üretiminde kusurlu nematodlara verilir, BuTORC1’in besin kısıtlamasına duyarlılığı geri yüklenir. Ve, tutarlı BuTORC1’in yaşlanmadaki işlevi7, SAR-1 ömrünü etkiler C. elegans uzun süreli açlık altında. Bu sonuçlar, SAR1B’nin mTORC1’in kontrolünde rolünün evrimsel olarak korunduğunu göstermektedir.

mTORC1 hiperaktivitesi ve kanser arasındaki ilişki ile tutarlı2, Chen ve diğerleri. olduğunu bildir SAR1B gen, skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinom olarak adlandırılan akciğer tümörlerinde sıklıkla silinir. Yazarlar ayrıca kültürlenmiş SAR1B eksikliği olan insan hücrelerinin mTORC1 inhibitörü rapamisin ile tedavisinin proliferasyonu önemli ölçüde baskıladığını da bulmuşlardır. Son olarak, SAR1B aktivitesinin ortadan kaldırılması, insan tümör hücrelerinin transplantları verilen farelerde tümör büyümesini destekler. Bu bulgular, SAR1B’nin antitümör tedavisi için güçlü bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.

Arginin daha önce gösterildi8,9 mTORC1 yolunu aktive eden başka bir esansiyel amino asit olmak (Şekil 1). Bu amino asit, doğrudan GATOR2 ile etkileşime giren CASTOR1 proteini tarafından algılanır.8,9. CASTOR1 fonksiyonunun kaybı veya arginin bolluğu da mTORC1 aktivasyonuna yol açar.

Neden bu iki amino asit, lösin ve arginin, algılandıkları göz önüne alındığında, mTORC1 sinyalini kontrol etmede özel bir role sahip gibi görünüyor?4,9 farklı GATOR2 modülatörleri tarafından? Bir organizmanın genetik kodu, farklı nükleotid üçlüleri (kodonlar) aynı amino asidi belirleyebildiği için fazlalığa sahiptir. Metiyonin ve triptofanın her biri tek bir kodon tarafından kodlanırken, diğer tüm amino asitler çoklu kodonlarla belirtilir. Lösin ve argininin, toplamda altı olmak üzere en yüksek sayıda kodon tarafından belirlenen üç amino asitten ikisi olması ilgi çekicidir. Proteindeki belirli bir amino asidin nispi frekansı, onu kodlayabilen kodonların sayısından etkilenir (bkz. go.nature.com/36xqd3l)

Bu nedenle, proteinlerde en sık kullanılan amino asitlerin, hücre büyümesinin ana düzenleyicisi olan mTORC1’in aktivitesini belirleyen sinyal faktörleri olarak işlev gördüğü bir sistemin gelişmesi mümkündür. Aslında, altı kodon tarafından belirtilen üçüncü amino asit serindir ve bu amino asidin mTORC1 kontrolünde de yer aldığına dair kanıtlar vardır.10. Proteinlerde daha az sıklıkla meydana gelen amino asitlerden biri olan metioninin hücre içi seviyesi, GATOR1’in mTORC1 sinyalini baskılamasına neden olan SAMTOR proteini tarafından algılanır.11.

Birlikte, bu veriler, mTORC1 aktivitesini modüle eden düzenleyici faktörlerin, protein sentezi oranını sınırlayan spesifik amino asitlerin hücre içi seviyesini algılayabildiği bir modeli izler. Bu stratejiyi kullanarak, bir hücrede izlenecek her amino asidin hücre içi konsantrasyonuna gerek kalmayacaktır; bunun yerine, yalnızca protein sentezinde en sık ve en az kullanılanların izlenmesi gerekir. Bu, protein sentezi ve bozunması arasında bir denge sağlamak için nispeten basit, sağlam ve ekonomik bir düzenleyici ağın evrimini ve işleyişini mümkün kılacaktır.

Rekabet İlgi Alanları

Yazar, rekabet eden çıkarlar beyan etmemektedir.

Profesör

Baskıcı bir kucaklaşmada iki dev hücre bölünmesi

Previous article

Aşırı akış simülasyonları, derin deniz süngerlerinin iskelet uyarlamalarını ortaya koyuyor

Next article

You may also like

Comments

Comments are closed.

More in Gündem